[发明专利]一种建立乳腺癌早期筛查模型的方法

说明书

本发明提供的一种建立乳腺癌早期筛查模型的方法，包括以下步骤：第一步：收集目标医院的乳腺内科临床和生物特征数据，建立乳腺癌大数据库；第二步：通过整合性多模块分析乳腺癌易感基因；第三步：确定乳腺癌易感基因突变导致乳腺癌发生的机制；第四步：建立基于乳腺癌易感基因突变的乳腺癌早期筛查模型；利用本发明提供的一种建立乳腺癌早期筛查模型，为可能的乳腺癌患者提供精准可靠的信息，并为临床决策提供分子证据。为疾病预防和治疗提供分子基础。

技术领域

本发明涉及医学技术领域，尤其是涉及一种建立乳腺癌早期筛查模型的方法。

背景技术

目前，国内外的机构开始关注通过血液检测肿瘤相关基因突变、基因表达、甲基化水平、单核苷酸多态性等预测早期肿瘤的发生发展的研究，并有许多最新的重大进展。2017年，美国FDA批准Memorial Sloan Kettering癌症中心基于二代测序技术的468个癌症基因监测分析平台(MSK-IMPACTTM)，用于肿瘤早期诊断。大panel的基因检测，涵盖来自于肿瘤不同克隆的DNA片段，反映不同时间节点肿瘤突变克隆(Tumormutation clone,TMC)组成的动态变化，在研究肿瘤克隆进化和耐药克隆发生发展方面具有独特的优势8-9。2018年12月，澳大利亚的一项研究表明，依据肿瘤细胞DNA的结构特点，通过含有纳米金溶液的显色可发现肿瘤细胞，敏感性达到90％，是一种非常有潜力的癌症早期筛查手段10。液态活检通过非侵入性的取样方式获得肿瘤信息，是“精准医疗”代表性的诊断技术。液态活检技术包括血液循环肿瘤细胞(CTC)，血浆游离肿瘤DNA(ctDNA)和外泌体。临床上采用液态活检技术，可以实时跟踪肿瘤细胞，在研究肿瘤克隆进化和耐药克隆发生发展方面具有独特的优势11。

2018年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上发布了“循环游离基因组图谱 研究”(Circulating Cell-free Genome Atlas,CCGA)的最新研究数据，发现利用 血液进行癌症早期筛查不仅可行，而且在不同类型肿瘤中还具有高度特异性12。 CCGA是迄今为止规模最大的临床项目之一，旨在在尚未出现症状的癌症患者 血液肿寻找肿瘤DNA的蛛丝马迹，进而对癌症进行早期筛查和诊断。该前瞻性 纵向队列研究已纳入约15,000例受试者(70％癌症患者，30％肺癌症患者)，并 将追踪5年。CCGA使用靶向panel和超深度测序策略对受试者血液样本进行分 析，探索血液游离DNA表达模式和变化水平，探索开发癌症早筛产品13-14。

国内相关研究较少，我们课题组的最新研究发现血液游离DNA的基因突变和变化水平与乳腺癌进展和耐药密切相关15。PIK3CA、ESR1、GATA3基因突变与激素受体阳性乳腺癌的发生发展和内分泌治疗耐药密切相关16；TP53和 PI3K/Akt/mTOR信号通路调控细胞能量代谢、氧化应激和细胞凋亡，相关基因突变与肿瘤治疗耐药密切相关17-18。目前国内的研究主要集中在乳腺癌复发转移和治疗疗效监测方面。在早期筛查方面，国内并没有开展相关的研究。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明提供一种建立乳腺癌早期筛查模型的方法，拟收集近十年在目标医院就诊的乳腺癌患者和非乳腺癌患者的临床病例，通过特征匹配，最终筛选200例乳腺癌病例和100例非乳腺癌(其他乳腺疾病)病例，通过液体活检技术对比分析和鉴定乳腺癌肿瘤相关基因(包括胚系突变的遗传易感基因和其他体系突变基因)；在随访过程中对比监测肿瘤基因突变谱的变化；建立与乳腺癌密切相关基因突变的模型，为乳腺癌早期筛查提供分子基础。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种建立乳腺癌早期筛查模型的方法，包括以下步骤：

第一步：收集目标医院的乳腺内科临床和生物特征数据，建立乳腺癌大数据库；

第二步：通过整合性多模块分析乳腺癌易感基因；

第三步：确定乳腺癌易感基因突变导致乳腺癌发生的机制；