[发明专利]苯并噁嗪酮类化合物用于治疗或预防病毒性肝炎的应用

说明书

本发明提供了通式1所示的苯并噁嗪酮类化合物用于治疗或预防病毒性肝炎的应用，以及用于制备用于治疗或预防病毒性肝炎的药物中的用途，优选地，所述病毒性肝炎为乙型肝炎。本发明还提供了用于治疗或预防病毒性肝炎的药物组合物，其包含治疗有效量的通式1所示化合物或其药学上可接受的盐、任选的非核苷类逆转录酶抑制剂以及进一步任选的一种或多种另外的治疗剂或预防剂，以及药学上可接受的载体。

技术领域

本发明涉及抗病毒药物技术领域，具体地，涉及一种用于治疗或预防病毒性肝炎的化合物、药物组合物及其应用。

背景技术

人乙型肝炎病毒(HBV)感染是世界范围内的重要公共健康问题。急性乙肝病毒感染后，仍有8％左右发展为慢性乙型肝炎感染，持续性HBV感染将导致肝硬化，甚至肝癌。我国是乙型肝炎大国，乙肝病毒携带者接近1.3亿人，约占总人口的9％。尽管随着乙肝疫苗的大范围普及，新乙肝感染率得到有效控制，但乙肝携带人口基数大，防治乙肝成为我国公共健康问题的重中之重。乙肝传播途径主要通过垂直传播与水平传播。垂直传播是指母婴传播；水平传播主要通过血液传播。

乙型肝炎的治疗也是一个长期的过程，治疗目标就是最大限度地抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维素化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。

目前市场上有很多乙型肝炎治疗药物，主要通过使用干扰素或者核苷类似物进行抗病毒治疗。对于干扰素而言，重组DNA白细胞干扰素(IFN-α)可抑制HBV的复制。但是干扰素在治疗乙肝时，往往伴随着较强的不良反应，包括骨髓抑制，影响甲状腺功能和抑郁等。

核苷类似物主要通过抑制HBV复制过程中的逆转录酶活性从而抑制HBV产生，临床可用药物包括以下类别：拉米夫定、泛昔洛韦、如阿昔洛韦、阿德福韦、恩替卡韦、替诺福韦、膦甲酸钠等，这些药物均有一定抑制HBV效果。

这些逆转录酶抑制剂虽然可以有效降低HBV DNA水平，使患者控制乙肝病毒水平，但是由于其作用靶点为RNA逆转录为DNA的过程，对于HBeAg和HBsAg的清除无直接作用。因此核苷类似物单药治疗发生HBeAg和HBsAg血清学转化的概率极低，并不能真正治愈乙肝，患者需要长期甚至终身服用药物。

上述逆转录酶抑制剂虽然可以使患者控制乙肝病毒水平，但是随之产生的耐药性、巨额的医药费用、药物严重的副作用等问题也不容小觑。关键是，目前仍然没有一种药物能够完全清除病毒达到功能性治愈乙肝。因此，本领域迫切需要提供一种新的治疗乙型肝炎、能够清除HBsAg、达到功能性治愈的药物。

NNRTI(非核苷类逆转录酶抑制剂)，英文全称为non-nucleoside reversetranscriptase inhibitors。是一类通过与HIV逆转录酶聚合位点的附近的疏水结合口袋结合而发生作用的药物小分子。现阶段由FDA批准的非核苷类逆转录酶抑制剂共五个，奈韦拉平、地拉韦啶、依法韦仑(efavirenz)，依曲韦林和利匹韦林。其中奈韦拉平、地拉韦啶属于第一代NNRTI，依法韦仑为第二代抑制剂，这两类抑制剂都已使用超过十年且产生了稳定的耐药病毒株。而依曲韦林和利匹韦林属于第三代非核苷类逆转录酶抑制剂，目前在临床治疗中占有重要地位。

目前针对非核苷类逆转录酶抑制剂适应症的研究主要针对其治疗或预防HIV等疾病上的应用，尚未有研究报道将其用于治疗或预防病毒性肝炎。

发明内容

本发明提供了任选与其他非核苷类逆转录酶抑制剂组合的通式1所示的苯并噁嗪酮类化合物，或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防病毒性肝炎的药物中的用途，所述药物特别用于降低HBsAg和/或HBeAg水平。

通式1

其中，X是卤素；

Z为O或S；