[发明专利]全反式维A酸联合低剂量利妥昔单抗在制备治疗激素耐药或复发ITP的药物中的应用

说明书

本发明提供全反式维A酸联合低剂量利妥昔单抗在制备治疗激素耐药或复发ITP的药物中的应用。利妥昔单抗的用量为100mg每周；全反式维A酸的用量为20mg每平方米体表面积每天。多中心随机对照试验表明ATRA联合LD‑RTX对比LD‑RTX单药应用治疗激素耐药或复发ITP患者具有更好的疗效及安全性。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及全反式维A酸联合低剂量利妥昔单抗在制备治疗激素耐药或复发ITP的药物中的应用。

背景技术

免疫性血小板减少症(ITP)是一种获得性自身免疫性疾病，主要特点为血小板破坏增加及血小板产生不足。糖皮质激素与静脉输注丙种球蛋白为一线治疗，然而，大约1/3的ITP患者对一线治疗无反应，此外，大部分有反应的患者在后期减药或停药的过程中复发而需要进一步的二线治疗。然而，对于最佳二线治疗方案目前尚无定论。

利妥昔单抗(即美罗华，RTX)是一种嵌合抗CD20的单克隆抗体，主要通过快速消灭CD20阳性的B淋巴细胞及调节T细胞而发挥治疗作用，目前已被广泛应用于ITP的治疗。对于美罗华的具体应用剂量至今尚无金标准方案。现今已被提出的应用方案包括标准剂量方案(SD-RTX，即375mg每平方米体表面积每周，连续应用4周)及低剂量方案(LD-RTX，即固定剂量100mg每周，连续应用4周)。既往聚焦于SD-RTX的研究表明ITP患者应用SD-RTX可实现一个较好的总反应率(OR)及持续反应率(SR)。然而，SD-RTX可引起多达20％以上的患者发生输注相关反应，此外，SD-RTX也可能引起长期并发症(如感染)的发生率增加。SD-RTX对患者来说还意味着更重的经济负担。一项包含9个关于LD-RTX对ITP疗效研究的荟萃分析表明LD-RTX的应用可以实现与SD-RTX相当的OR，同时也可减少输注相关反应及长期并发症的发生率——这表明LD-RTX具有良好的安全性及耐受性。一些聚焦于ITP以外疾病的研究也提示，应用美罗华后发生感染或严重感染的风险与美罗华的应用剂量有关。LD-RTX较SD-RTX而言通常也意味着更低的花费。这些优点表明LD-RTX可能是ITP患者的一种极其有希望的治疗方法。然而，LD-RTX较SD-RTX而言可能存在一些不足的方面：既往研究表明ITP患者应用LD-RTX后实现反应的中位时间(TTR)为30天，显著长于应用SD-RTX的中位TTR(为10.5天)；ITP患者应用LD-RTX的SR也较应用SD-RTX更低。

全反式维A酸(ATRA)，为维生素A的一种关键代谢产物，参与细胞的增殖分化过程。我们前期的研究证实了ATRA用于ITP模型治疗的疗效，这是通过其诱导巨核细胞分化、成熟及其免疫调节作用而实现的。我们既往也开展了一项多中心随机对照临床试验探究ATRA联合达那唑对于激素耐药或复发ITP患者的疗效，结果表明ATRA联合达那唑可在激素耐药或复发ITP患者中实现82％的总反应率及62％的12个月持续反应率。Dai等人的一项研究也评估了ATRA在慢性ITP患者中的免疫调节治疗疗效，报道的总反应率达54.3％。

然而目前没有将全反式维A酸联合LD-RTX用于治疗激素耐药或复发ITP的先例。

发明内容

本发明的目的是提供一种药物组合物。

本发明所提供的药物组合物，包括全反式维A酸和利妥昔单抗(美罗华，RTX)，其中，利妥昔单抗为低剂量利妥昔单抗。

本发明还提供一种单位剂量药品。

所述单位剂量药品包含若干剂以20mg为单位剂量的全反式维A酸和若干剂以100mg为单位剂量的利妥昔单抗，所述全反式维A酸单位剂量和利妥昔单抗单位剂量各自为独立包装。

所述全反式维A酸的单位剂量数与利妥昔单抗单位剂量数的比为20-24:1，按体重60kg的体表面积计算。

进一步地，所述单位剂量药品包含20-24个全反式维A酸单位剂量和1个利妥昔单位剂量。