[发明专利]异喹啉羧酸化合物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了异喹啉羧酸化合物及其制备方法与应用，所述的异喹啉羧酸化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物或前药可用作脯氨酰羟化酶抑制剂。

技术领域

本发明涉及异喹啉羧酸化合物、含有它们的药物组合物，以及用于由脯氨酰羟化酶活性介导的肾性贫血等病症的方法。

背景技术

贫血是一种血液代谢混乱包括血液循环中红细胞(RBC)或血红蛋白的减少。慢性肾脏疾病(CKD)、癌症、慢性炎症病变、营养和基因缺陷、不当药物治疗等导致贫血。慢性肾病、化疗方法治疗癌症、慢性炎症疾病导致红细胞生成素(EPO)生成的减少和稳定状态铁的缺乏。治疗与慢性肾病(CKD)相关贫血使用红细胞生成素(EPO)类似物或刺激红细胞生成的药物(ESA)。慢性肾病(CKD)显示铁缺乏需要补充铁剂。功能性铁缺乏在大多数需要使用刺激红细胞生成的病人(ESAS)中是一个大的问题。

稳态的缺氧诱导因子(HIF)代表一种治疗慢性肾病(CKD)的新方法。在通常情况下，缺氧诱导因子(HIF)能够通过脯氨酰羟化酶(PHD)来减少氧化。缺氧是脯氨酰羟化酶(PHD)的主要阻滞因子，能够稳定缺氧诱导因子(HIF)和促进红细胞生成素(EPO)的合成。脯氨酰羟化酶(PHD)抑制剂能够稳定缺氧诱导因子(HIF)。脯氨酰羟化酶(PHD)抑制剂是一类新的慢性肾病贫血药物治疗。许多口服的脯氨酰羟化酶(PHD)抑制剂，如罗沙司他(roxadustat)，伐度司他(vadadustat)等已经上市或进入后期临床。

尽管现有技术如WO2004108681A1公开了用于调节HIF和/或EPO的异喹啉类化合物，但是其治疗效果依然不是十分令人满意，这大大限制了其在临床应用中的广泛使用。因此，目前仍然存在对于以HIF为靶点的新有效治疗以下疾病的化合物：促红细胞生成素相关病况，例如贫血，包括与糖尿病、贫血、溃疡、肾衰竭、癌症、感染、透析、手术和化学疗法相关的贫血和涉及局部缺血和缺氧的病况，例如动脉闭塞性疾病、心绞痛、肠梗塞、肺梗塞、脑局部缺血和心肌梗塞。也需要有效预防由局部缺血引起的组织损坏的化合物，所述局部缺血由于例如动脉粥样硬化、糖尿病和例如肺栓塞及其类似病症的肺部病症而发生。总之，在此项技术中需要调节HIF和/或内源性促红细胞生成素，且可用于治疗和预防HIF相关和EPO相关病症的方法和化合物，所述病症包括涉及贫血、局部缺血和缺氧的病况。

发明内容

发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种异喹啉羧酸化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物或前药及其组合物。

本发明进一步要解决的技术问题是提供上述异喹啉羧酸化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物或前药及其组合物的应用。

本发明还要解决的技术问题是提供上述异喹啉羧酸化合物的制备方法。

为了解决上述第一个技术问题，本发明公开了一种式(I)所示的异喹啉羧酸化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物或前药：

其中，

R₁和R₂各自独立选自由下列各基组成的群组：氢、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基；

R₁’和R₂’各自独立选自氢、烷基、卤素；

R₈选自甲基或式(II)所示的环丙烷基；