[发明专利]一种磺达肝癸钠及磺达肝癸钠单糖中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种磺达肝癸钠及磺达肝癸钠单糖中间体的制备方法，以C4位和C6位保护的氨基葡萄糖为原料，通过甲基化、酰胺化、苄基化，得到甲基3‑O‑苄基‑4,6‑O‑苄亚基‑2‑(苄氧基羰基)氨基‑2‑脱氧‑α‑D‑吡喃葡萄糖苷，然后再经过脱羟基保护基保护反应得到磺达肝癸钠单糖片段中间体甲基3‑O‑苄基‑2‑(苄氧基羰基)氨基‑2‑脱氧‑α‑D‑吡喃葡萄糖苷，再由该中间体甲基3‑O‑苄基‑2‑(苄氧基羰基)氨基‑2‑脱氧‑α‑D‑吡喃葡萄糖苷制备磺达肝癸钠。该制备方法工艺简洁，副反应杂质少，收率高，适用于工艺放大制备以满足磺达肝癸钠工业化生产。

本发明是申请日为2018年11月16日、申请号为2018113655419、名称为“一种磺达肝癸钠单糖中间体的制备方法”的中国发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明属于糖化学合成领域，具体涉及一种磺达肝癸钠及磺达肝癸钠单糖中间体的制备方法。

背景技术

磺达肝癸钠(Fondaparinux sodium)是一种人工合成的肝素五糖类药物，是由法国Sanofi Winthrop Industrie研制生产的第一个抗凝血酶依赖性的Xa因子的间接抑制剂。化学结构式如下式(用D、E、F、G、H分别代表从左至右的5个单糖片段)。

磺达肝癸钠全合成路线较长，反应步数由50步到超过70步不等。目前主要的构建策略为(D+EF)+GH和D+(EF+GH)两种，其中，如下结构(式1)是引入H单糖片段的一个重要中间体，中文名称为甲基3-O-苄基-2-(苄氧基羰基)氨基-2-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖苷(英文名称为methyl3-O-benzyl-2-(benzyloxycarbonyl)amino-2-deoxy-α-D-glucopyranoside)：

式1的中间体主要通过以下各种对接，形成磺达肝癸钠分子结构：式1结构首先与AcCl反应，得到C6位上-OH的保护：-OAc；式1的C4位上-OH，与G单糖片段的一个中间体C1位上-OH对接，形成GH二糖片段的中间体；GH二糖片段的中间体与EF二糖片段的中间体对接，形成EF+GH四糖片段的中间体；EF+GH四糖片段的中间体与D单糖片段的中间体对接，形成D+(EF+GH)五糖的中间体；最后经过一系列的脱保护和磺酸化等反应，制备磺达肝癸钠。

现有技术中对中间体式1的合成方法的相关报道中，主要是通过以D-氨基葡萄糖盐酸盐为原料的合成方法，如美国专利US20130005954公开的制备方法如下所示：

而专利US20170015695报道的有关合成路线中，对于C4、C6位上的双羟基保护是使用苯甲醛二甲缩醛和樟脑磺酸来反应得到。国内文献“中国医药工业杂志，2016年，47(10)，pp.1235～1238”提出一条新的合成路线，主要的不同在于，先用MeOH在C1位上的羟基上甲基，然后氨基上Cbz基团保护，尽管C4、C6位上的双羟基保护所用试剂由苯甲醛、苯甲醛二甲缩醛改为2,2-二甲氧基丙烷，但仍然避免不了起始原料反应带来的诸多副反应，由于起始原料结构中各位点的微小差异而产生各类副反应，使整个制备过程产生副反应较多、生成各种复杂的杂质，带到往下各步的中间体和产品，从而影响产品的质量纯度和收率。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种改进的磺达肝癸钠单糖中间体甲基3-O-苄基-2-(苄氧基羰基)氨基-2-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖苷的制备方法，其能够得到较为理想的产物收率，且三废较少，适于工业化大规模生产。

本发明同时还提供了一种磺达肝癸钠的制备方法。

为解决以上技术问题，本发明采取的一种技术方案如下：