[发明专利]二茂铁衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开一种二茂铁衍生物及其制备方法和用途。式(I)所示的二茂铁衍生物及其盐或溶剂化物及其药物组合物中：Z选自O、NH或S；R₁选自氢、甲基、卤素；R₂选自氢、卤素、C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基、卤代C₁～C₆烷基、卤代C₁～C₆烷氧基或硝基；n为0‑5的整数，R₂可以相同或不同。该类化合物具有抗肿瘤活性，可以作为治疗肿瘤、癌症等疾病的候选药物或先导化合物。

技术领域

本发明属于化合物领域，具体涉及一种二茂铁衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

癌症已成为世界范围内最重要的致死性疾病。癌症可于任何年龄在各种器官及组织中发生，导致死亡的主要癌症种类有：肺癌、胃癌、肝癌、结肠癌和乳腺癌等。虽然部分小分子抗癌药物已用于临床，部分化合物正在进行临床前的研究。大部分癌症患者发觉病情时已是中期至晚期，临床治疗总体效果较差，尤其是多药耐药性的不断出现，使得癌症的治疗困难重重。因此，开发出活性高、副作用低的新型抗癌药物来满足临床的需求迫在眉睫。

二茂铁(Ferrocene)是一种具有独特的夹心结构化合物，二价铁离子被夹在两个平面环之间互为交错构型。二茂铁及其衍生物因其自身的特点：(1)芳香性，能发生取代反应，易进行修饰；(2)亲脂性，能够通过细胞膜与细胞内的各种酶相互作用；(3)低毒性，能够在体内进行代谢。二茂铁衍生物在医学领域显示出广泛的药理活性，尤其是在抗肿瘤领域药理活性尤为突出：A.Rosenefeld等研究表明二茂铁修饰的顺铂衍生物具有相当强的抑制白血病活性，而且其肾毒比cis-DDP低的多(A. Rosenfeld,etal.Inorg.Chim.Acat.1992,201:219)；E.W.Neuse等人研究表明二茂铁衍生物具有独特的抗肿瘤、抗癌活性(E.W.Neuse.J.Inorga.Organoment.Polymers and Materials.2005,15(1):3-32)；X.F. Huang等合成了一系列含吡唑环的二茂铁衍生物，活性研究表明部分化合物具有比5-氟尿嘧啶强的抗癌活性(X.F.Huang,etal.J.Organomet.Chem.2012,706-707:113-123)；W.Liu等合成了一系列二茂铁脲衍生物，活性研究表明部分化合物具有较强的抑制HIV-1蛋白酶活性(W.Liu,et al.Appl. Organomet.Chem.2012,26:189-193)；美国专利文献8426462B2公开了含芳香环的二茂铁衍生物对人乳腺癌细胞株MDA-MB-231和前列腺癌细胞株PC-3具有很强的抑制活性。

二茂铁作为抗肿瘤药物设计合成的先导化合物(E.W.Neuse.J.Inorg.Organoment.P.2005, 15(1):3-32；S.S.Braga,et al.Organometallics,2013,32:5626-5639)。异噁唑杂环是一种具有潜在生物活性的药效团，通常被引入药物分子以提高活性。在申请人前期研究中，将异噁唑杂环引入二茂铁母核，合成了一系列结构新颖的含异噁唑杂环的二茂铁衍生物，并研究了其初步的体外抑肺癌细胞株A549、大肠癌细胞株HCT-116和乳腺癌细胞株MCF-7活性，结果表明大部分化合物对A549，HCT116和 MCF-7细胞株具有很强的抑制活性(雍建平，等.申请公开号CN103601762A)。基于前期良好的研究基础，为了丰富该类化合物的种类，申请人继续设计合成该类含异噁唑杂环的二茂铁衍生物，以期发现新的抗癌先导化合物或候选化合物。

发明内容

本发明提供一种式(I)所示的二茂铁衍生物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物：

其中：Z选自NH、O或S；

R₁选自氢、C₁～C₆烷基、卤素；