[发明专利]西咪替丁的制备方法

说明书

本发明提供了一种西咪替丁的制备方法。所述方法先将(5‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)甲醇转化为其硝酸酯，然后再与N‑氰基‑N'‑甲基‑N”‑巯乙基胍的醚反应制备西咪替丁，反应条件温和，产率高、副产物少、后处理简单，并且不产生挥发性的甲硫醇，环保性和安全性大大提高，特别适合于工业化应用以生产西咪替丁。

技术领域

本发明涉及医药化学领域，具体地，本发明涉及一种西咪替丁的制备方法。

背景技术

西咪替丁又名甲氰咪胍(Cimetidine，简称CIM)，为咪唑类H2受体拮抗药，是目前较常用的抑制胃酸和抗溃疡药物。西咪替丁于1976年在英国上市，1979年获FDA批准在美国上市。

自西咪替丁上市已来，已开发了大量合成方法，但大多存在产率低、环境污染严重、生产工艺复杂等问题。US4381395中以N-氰基-N'-甲基-N”-卤素和4-((2-氨基乙基)硫代甲基)-5-甲基咪唑反应制备西咪替丁，由于N-氰基-N'-甲基-N”-卤素中间体不稳定，易消去一份子卤化氰，同时市场获取困难，难以规模化生产。US4413129中以N-氰基-O-烃基-S-烃基和4-((2-氨基乙基)硫代甲基)-5-甲基咪唑为原料制备西咪替丁，该反应产生易挥发具有恶臭的硫醇，规模化生产困难。CN101838241A中以4-甲基咪唑和甲醛反应制备4-甲基咪唑醇，再和半胱胺盐酸盐反应制备一缩物，再和氰胺荒酸二甲酯反应形成二缩物，和甲胺反应生成西咪替丁，该方案在二缩物生成和胺化时产生大量易挥发、有毒、具有恶臭的甲硫醇，对环境和造成严重污染。CN110372596A中以1,3-二氧代异喹啉-2-基2-(5-甲基-4H-咪唑-4-基)乙酸酯与N-氰基-N'-甲基-N”-巯乙基胍或其醚为原料制备西咪替丁，但原料1,3-二氧代异喹啉-2-基2-(5-甲基-4H-咪唑-4-基)乙酸酯的获取十分困难，反应需要在光照下进行，操作不便。

发明内容

针对上述现有技术存在的种种问题，本发明提供了一种西咪替丁的新的制备方法，其操作简便、产率高，特别是在反应过程中不会产生挥发性硫醇类物质，不产生恶臭，因此适合于工业化生产。

为此，本发明提供了一种西咪替丁的制备方法，所述方法包括如下步骤：

步骤1)

式1的(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇经硝化转化为式2的硝酸酯；

步骤2)

式2的硝酸酯与式3的N-氰基-N'-甲基-N”-巯乙基胍的醚(即1,1'-(二硫二基双(乙烷-2,1-二基))双(2-氰基-3-甲基胍))反应得到西咪替丁。

其中，步骤1的硝化在硝酸或亚硝酸盐，以及酸或酸酐的存在下进行。优选地，所述亚硝酸盐包括亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸银中的至少一种；所述酸或酸酐包括硫酸、盐酸、硝酸、乙酸、乙酸酐中的至少一种。

步骤1中式1的(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇与硝酸或亚硝酸盐的摩尔比为：1：1-2，优选1：1-1.5，更优选1：1-1.1。

步骤1的硝化的反应温度为15-40℃，优选20-30℃，更优选为室温；反应时间为1-10h，优选为2-5h。

步骤1的硝化的溶剂为醇类、醚类、酯类、烷烃类或芳烃类溶剂。优选地，所述溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、乙酸乙酯、甲酸乙酯、环己烷、苯、甲苯等，但不限于此。

优选地，所述步骤1)包括将式1的(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇、酸或酸酐溶于溶剂中，降温至0-15℃，在该温度下分批加入硝酸或亚硝酸盐，升温至15-40℃反应1-10h；反应结束后，使反应液自然冷却至室温，然后将其倾入水中，收集析出的沉淀，重结晶得到式2的(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基硝酸酯。