[发明专利]一种沙丁胺醇杂质的制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种沙丁胺醇杂质的制备方法及应用，该制备方法采用的工艺路线如下：是以2‑乙酰氧基‑5‑(2‑溴乙酰基)苄基乙酸酯(ABBA)为起始原料，先与N‑苄基叔丁胺发生反应得到中间体1；中间体1再发生脱苄及还原反应得到沙丁胺醇杂质(IMP‑C)。沙丁胺醇杂质可以应用在沙丁胺醇质量评价中。本发明采用的技术方案合成步骤短，操作便捷，使用制备沙丁胺醇的起始物料ABBA经取代和一步还原直接得到化合物沙丁胺醇杂质C，与文献中报道的合成方法相比，大大缩短制备过程所用的时间，并且反应条件温和可控，反应稳定性高，产品纯度高，成为一种高效制备沙丁胺醇杂质C的方法。应用该方法制备的化合物纯度较高，可以作为硫酸沙丁胺醇质量控制的杂质对照品。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种沙丁胺醇杂质的制备方法及应用。

背景技术

沙丁胺醇作为一种强效选择性β₂受体激动剂，临床上广泛用于哮喘性支气管炎、支气管哮喘和肺气肿等各种呼吸道疾病的治疗，其商品名为Ventolin，由英国葛兰素史克(GSK)公司开发，于1968年首次上市，并于1988年在我国注册。虽然治疗该疾病的药品种类很多，但是沙丁胺醇至今仍发挥着不可替代的作用，近几年来在世界药品市场的销售额均名列前20位。沙丁胺醇的剂型也很多，包括片剂、胶囊剂、吸入剂和注射剂等。

原料药质量是药品质量控制的关键和源头，其中，杂质的研究与控制事关药品的临床安全性，因而成为原料药质量控制的关键环节之一。药品临床使用中的不良反应除了取决于药品本身的药理活性外，有时还与药品中的杂质密切相关，需要严格控制。

沙丁胺醇杂质C是沙丁胺醇原料药合成过程中的一个主要杂质，目前有文献报道过该杂质的制备过程，以3-甲基-4-羟基苯乙酮为起始原料，经过溴化铜溴代，与N-苄基叔丁胺发生取代反应，再经过氢化还原脱苄，最后用硼氢化钠还原羰基得到目标化合物沙丁胺醇杂质C(IMP-C)。

该方法步骤较长，经过溴代、亲核取代和两次还原反应，并使用柱层析分离，操作繁琐，总收率50.7％，得到沙丁胺醇杂质C未经纯化纯度为88.59％。若继续纯化至纯度95％以上，使得总收率偏低，收率为32.3％。

发明内容

有鉴于此，本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种沙丁胺醇杂质的制备方法及应用，简化工艺过程的同时提升沙丁胺醇杂质的总收率和产品纯度。本发明的技术方案为：

一种沙丁胺醇杂质的制备方法，采用的工艺路线如下：

是以2-乙酰氧基-5-(2-溴乙酰基)苄基乙酸酯(ABBA)为起始原料，先与N-苄基叔丁胺发生反应得到中间体1；中间体1再发生脱苄及还原反应得到沙丁胺醇杂质(IMP-C)。

进一步地，所述制备方法包括以下步骤：

(a)将起始原料ABBA溶于溶剂一中，加入N-苄基叔丁胺发生取代反应，反应结束后过滤出固体，将固体依次经洗涤、萃取、酸化后得到中间体1；

(b)将中间体1溶于溶剂二中，在催化氢化作用下发生脱苄及还原反应，过滤出固体，将滤液浓缩后再用溶剂三进行精制，即得。

本发明对于ABBA的来源无特殊限定，可以为一般市售，或者按照本领域技术人员熟知的方法制备。

在本发明的一些实施例中，所述步骤(a)中溶剂一为芳香烃、酮类、醇类、醚类中的至少一种。本发明优选地采用异丙醇、二氧六环、正丁醇、四氢呋喃、2-丁酮和甲苯中的至少一种，更优选的采用甲苯或2-丁酮。

在本发明的一些实施例中，所述步骤(a)中取代反应的控制参数为：ABBA与N-苄基叔丁胺的摩尔比为1:(2～4)，反应温度为60℃～120℃，反应时间为1～3h。