[发明专利]一种改善其可加工性的甲维盐的合成方法

说明书

本发明公开了一种改善其可加工性的甲维盐的合成方法，是以阿维菌素B1a为起始原料，依次经过氧化、氨化、还原和成盐四步反应过程获得甲维盐。本发明采用的技术方案合成操作便捷，较比传统路线简化了工艺步骤，降低了生产成本，并且获得了收率在70％以上、纯度达到95％以上的甲维盐纯品。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种改善其可加工性的甲维盐的合成方法。

背景技术

甲维盐的全称是甲氨基阿维菌素苯甲酸盐，是从发酵产品阿维菌素B1开始合成的一种新型高效半合成抗生素杀虫剂，它具有超高效、低毒(制剂近无毒)、低残留、无公害等生物农药的特点。广泛用于蔬菜、果树、棉花等农作物上的多种害虫的防治。目前制备甲维盐的方法主要是以阿维菌素为原料，将其4’-位上的羟基改造成甲胺基。主要合成步骤经过羟基保护、氧化、氨化、氢化还原、脱保护反应和成盐反应等得到甲维盐粗品，工艺过程较为复杂，由于步骤繁多，涉及的消耗及三废也比较多，导致甲维盐的生产成本较高，经济效益低下。因此，有必要对该路线进行优化来降低成分、三废以及提升甲维盐的工业化价值。

发明内容

有鉴于此，本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种改善其可加工性的甲维盐的合成方法。本发明的技术方案为：

一种改善其可加工性的甲维盐的合成方法，是以阿维菌素B1a 为起始原料，依次经过氧化、氨化、还原和成盐四步反应过程获得甲维盐。

进一步地，所述制备方法具体包括以下步骤：

(a)将阿维菌素B1a在溶剂一中溶解，与过氧化二叔丁基在催化剂的作用下进行氧化反应，然后进行后处理得到中间体I；

(b)将中间体I和七甲基二硅氮烷溶于溶剂二中，在碱性催化剂作用下发生氨化反应，然后进行后处理得到中间体II；

(c)将中间体II在催化剂的作用下进行还原反应，然后进行后处理得到4”-甲胺基阿维菌素溶液；

(d)将4”-甲胺基阿维菌素溶液与苯甲酸经成盐反应得到甲维盐粗品，然后纯化得到甲维盐纯品。

本发明对于阿维菌素B1a的来源无特殊限定，可以为一般市售，或者按照本领域技术人员熟知的方法制备。

本发明的一些实施例中，所述步骤(a)中溶剂一为二甲基甲酰胺或甲苯。

本发明优选地，所述步骤(a)中氧化反应的控制参数为：催化剂为碳酸银和体积浓度为5％的稀盐酸，碳酸银的加入量为阿维菌素 B1a质量的2～4％，反应温度为5℃以下，反应时间为20～30min。

本发明的一些实施例中，所述步骤(a)中后处理过程包括：在氧化反应体系中依次加入质量浓度为10～15％的碳酸氢钠溶液和30～35％的亚硫酸钠溶液混合均匀；过滤后将滤液浓缩至干，并干燥得到中间体I。

本发明优选地，所述步骤(b)中溶剂二为甲苯。

本发明的一些实施例中，所述步骤(b)中氨化反应的控制参数为：碱性催化剂为叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠中的一种，加入量为阿维菌素B1a质量的0.5～0.8％，反应温度为25～35℃，反应时间为 30min～1h。

在本发明的一些实施例中，所述步骤(b)中后处理过程包括：氨化反应结束后过滤，将滤液浓缩至干，得到中间体II。

在本发明的一些实施例中，所述步骤(c)中还原反应的控制参数为：催化剂为硼氢化钠，加入量为阿维菌素B1a质量的5％，溶剂为甲苯，反应温度为40～45℃，反应时间为15～30min。

在本发明的一些实施例中，所述步骤(c)中后处理过程包括：用体积浓度为10％的醋酸溶液终止反应，加入质量浓度为10％的碳酸钠溶液调pH7～8，分层，水相用甲苯萃取，合并有机相，浓缩至体积剩余1/3～1/4。