[发明专利]一种松香烷型二萜化合物的制备方法

说明书

本发明提供一种松香烷型二萜化合物的制备方法。所述制备方法以脱氢松香酸为手性源起始原料，经过氧化脱羧、臭氧化反应、芳环羟基化、羰基α位甲基化得到手性酮中间体，再经过烯醇互变构型翻转、羰基亚甲基化、苄位氧化及去保护基团可以得到(+)‑scrodentoidA。本发明起始原料脱氢松香酸商业易得，路线简短，产率高，反应过程中各单元反应操作简单，选择性好，反应条件温和可控，在萜类天然产物全合成和药物发现中具有潜在的应用价值。

技术领域

本发明属于药物化学合成，具体涉及一种松香烷型二萜化合物的制备方法。

背景技术

过敏，是由环境中本对人类无害的物质引起的免疫系统的过度反应。常见的过敏性疾病有过敏性鼻炎、花粉、食物过敏、特应性皮炎以及过敏性哮喘等。(+)-scrodentoidA是由李医明小组从齿叶玄参中分离得到的C19甲基迁移型松香烷二萜化合物(参见：Zhang,L.Q.；Zhang,D.W.；Jia,Q.；Dorje,G.；Zhao,Z.L.；Guo,F.J.；Yang,Y.F.；Li,Y.M.Fitoterapia 2015,106,72)，结构式如下：

在确定结构的同时，研究发现(+)-scrodentoidA可以抑制肥大细胞的激活及肥大细胞诱导的过敏反应。主要机制是对肥大细胞激活后释放的β-hex、组胺等介质具有抑制作用，通过阻碍FcεRIβ与Lyn的结合实现肥大细胞的稳定作用。

2019年，冯陈国小组报道了一种消旋体scrodentoidA的合成方法(参见：Lv,S.D.；Tian,T.；Zhang,L.Q.；Xu,S.Y.；Zhao,D.H.；Wang,J.J.；Fu,J.G.；Li,Y.M.；Feng,C.G.Tetrahedron 2019,75,130074)。由于该天然产物具有多个手性中心，且手性中心自身的特异性，因而全合成较少，限制了该松香烷型萜类天然产物在药物开发中的进一步应用。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种松香烷型二萜化合物的制备方法。所述制备方法从简单底物出发，经过九步得到光学纯的天然产物；起始原料脱氢松香酸商业易得，路线简短，产率高，反应过程中各单元反应操作简单，选择性好，反应条件温和可控，在萜类天然产物全合成和药物发现中具有潜在的应用价值。

为达此目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供一种松香烷型二萜化合物的制备方法，所述松香烷型二萜化合物的制备方法包括以下步骤：

(1)脱氢松香酸经过氧化脱羧反应，得到化合物2，反应式如下所示：

(2)化合物2经臭氧化反应，得到化合物3，反应式如下所示：

(3)化合物3经芳环羟基化反应，得到化合物4，反应式如下所示：

(4)化合物4经活性基团保护，得到化合物5，反应式如下所示：

(5)化合物5经羰基α位甲基化反应，得到化合物6，反应式如下所示：

(6)化合物6经构型翻转，得到化合物7，反应式如下所示：

(7)化合物7经羰基亚甲基化反应，得到化合物8，反应式如下所示：

(8)化合物8经苄位氧化反应，得到化合物9，反应式如下所示：