[发明专利]一类丁酰胆碱酯酶选择性抑制剂及其制备方法与用途

说明书

本发明公开了一类丁酰胆碱酯酶选择性抑制剂及其制备方法与用途。该抑制剂为式(I)所示的化合物，还公开了化合物在制备预防或治疗阿尔茨海默氏病药物中的应用。发以丁酰胆碱酯酶抑制活性、选择性的筛选，Nrf2激活活性以及Morris水迷宫等实验为载体来评价式(I)所示的化合物治疗阿尔茨海默氏病(尤其是中重度阿尔茨海默氏病)，发现具有良好的体外、体内活性和极高的选择性，可作为进一步开发通过选择性抑制丁酰胆碱酯酶来发挥开阿尔茨海默氏病作用的前体物质。

技术领域

本发明涉及一类丁酰胆碱酯酶抑制剂及其制备方法与用途，尤其涉及一类丁酰胆碱酯酶选择性抑制剂及其制备方法与用途。

背景技术

阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease,AD)是一种系统性的大脑神经退行综合征，其病程迟缓、不易发现并且不可逆。临床表现为中枢认知功能减退、精神及运动障碍等。由于AD的发病率会伴随年龄增长而提升，在人口老龄化日渐严重的当今社会，AD对老年人的生命健康以及社会整体医疗资源都已经构成了巨大的威胁，成为了一个全球性的医学问题。据《2019年世界阿尔茨海默氏病报告》统计，2019年全球AD患者已超过5000万人，而到2050年，这个数字预计将达到1.52亿，相当于每3秒钟全球就有1名AD患者产生。目前，全球在AD治疗方面的资金投入已突破万亿美元，且至 2030年预计将加一倍。这一系列触目惊心的数字，清楚地揭示了目前防治AD的严峻形势。如何治疗AD、提升AD患者的生活质量已是迫在眉睫、刻不容缓。因此，发现安全有效的AD防治药物，具有重要的基础研究与临床应用价值。

AD的病理成因极为复杂，迄今为止，AD的病理机制尚未完全阐明。其病理进程涉及神经、免疫以及血液循环等多个系统和环节。大量研究发现，AD的发生与发展可能与如下几个因素紧密相关：1)神经胆碱能系统的病理性改变及功能紊乱；2)诱导神经元细胞凋亡的β-淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)缠结、沉淀；3)Tau蛋白过度磷酸化，形成老年斑(senileplaque,SP)、神经元纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs)，进而造成脑内神经元丧失；4)引起脑部体液内环境变化的炎症反应及活泼氧自由基水平的上升；5)脑内免疫调节的紊乱。但是无论是哪种学说，都尚未阐明其与AD之间明确的因果关系，这也直接阻碍了抗AD药物的研发。

尽管学界提出了多种治疗AD的潜在策略，但是均处于基础研究阶段且进展缓慢。目前临床上有效的药物除了美金刚为N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-asparticacid receptor,NMDAR)阻滞剂外，多奈哌齐、加兰他敏、利凡斯的明均为胆碱酯酶抑制剂。这些上市的药物大多仅适用于轻、中度AD的治疗，对重度AD有效的药物仍然严重匮乏。迄今为止，对重度AD治疗唯一有效的药物为美金刚，然而其效果也不尽如人意。 AD病因复杂，病程漫长，许多重度AD患者仍处于无药可用的境地。

虽然AD病理成因学说众多，但基于Aβ假说设计的药物研发正遭遇滑铁卢(例如solanezumab、verubecestat，此前惜败于III期临床)，而以中枢胆碱能假说为基础设计的ChEIs目前仍然是AD治疗的临床首选策略。该假说认为，AD患者脑内胆碱能神经元受损严重，尤其是皮质和海马、前脑Meynert基底核和隔区等部位，导致乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)水平异常降低，这与AD的病理特征尤其是认知功能障碍存在紧密关联。而负责水解ACh的胆碱酯酶则是控制ACh水平的关键因素，因此通过抑制胆碱酯酶的活性，可提高中枢胆碱能系统的兴奋性，改善患者的学习与记忆能力，从而起到延缓AD病程的作用。