[发明专利]一类呋咱NO供体型β-卡波林衍生物及应用

说明书

本发明公开了一类呋咱NO供体型β‑卡波林衍生物及应用，属于天然药物及药物化学领域。具体涉及一系列具有抗肿瘤活性的呋咱NO供体型β‑卡波林衍生物的制备方法和在抗肿瘤药物方面新用途。本发明所述的呋咱NO供体型β‑卡波林衍生物及其药学上可接受的盐如通式I所示。其中，R和R₁如权利要求书和说明书中所述。

技术领域

本发明属于天然药物及药物化学领域，涉及一类呋咱NO供体型β-卡波林衍生物及应用，具体涉及一系列具有抗肿瘤活性的呋咱NO供体型β-卡波林衍生物的制备方法及其在抗肿瘤方面的用途。

背景技术

β-卡波林生物碱(β-carboline)于1841年首次从骆驼蓬(Peganum harmala L.)中分离得到，具有较好的抗肿瘤活性。主要通过三种作用机制来抑制肿瘤细胞增殖和诱导其凋亡。首先，β-卡波林生物碱可以与DNA相互作用，改变DNA的复制；另外，它能够抑制细胞周期素依赖激酶、拓扑异构酶和单胺氧化酶等；最后，它对苯二氮卓和5-羟色胺等受体具有高亲和力。很多研究者对β-卡波林生物碱进行结构修饰，获得活性更强、毒性更低、选择性更好的抗肿瘤候选化合物。

一氧化氮(NO)能够调控肿瘤细胞的生长、凋亡、代谢、转移和肿瘤诱导的免疫抑制等。一般来说，高浓度的一氧化氮会抑制细胞的生长，诱导细胞死亡，而低浓度的一氧化氮则会促进细胞的生长。因此，一氧化氮供体型药物的研究备受关注。

发明内容

本发明以β-卡波林生物碱为先导化合物，设计并合成了呋咱NO供体型β-卡波林衍生物，并测试了合成衍生物在抗肿瘤方面的生物活性。

本发明要解决的技术问题是寻找抗肿瘤活性好的呋咱NO供体型β-卡波林衍生物及其药学上可接受的盐，并进一步提供一种药物组合物。

为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：

一类呋咱NO供体型β-卡波林衍生物及其药学上可接受的盐，具有如下I的结构通式：

其中，R为氢，或含有1-4个碳原子的烷基，或含有4-12个碳原子的芳基或取代芳基、杂环芳基或取代杂环芳基，所述杂环芳基的芳杂环中包含1-3个N、O或S的杂原子，所述取代芳基或取代杂环芳基中的取代基为卤素或含有1-3个碳原子的烷氧基；R₁为含有1-8个碳原子的烷基。

优选地，R为氢，或含有1-3个碳原子的烷基，或含有4-10个碳原子的芳基或取代芳基、杂环芳基或取代杂环芳基，所述杂环芳基的芳杂环中包含1-2个N、O或S的杂原子，所述取代芳基或取代杂环芳基中的取代基为卤素或含有1-3个碳原子的烷氧基；R₁为含有1-6个碳原子的烷基。

更优选地，R为氢，或含有1-2个碳原子的烷基，或含有4-8个碳原子的芳基或取代芳基、杂环芳基或取代杂环芳基，所述杂环芳基的芳杂环中包含1-2个N、O或S的杂原子，所述取代芳基或取代杂环芳基中的取代基为卤素或含有1-2个碳原子的烷氧基；R₁为含有2-4个碳原子的烷基。

进一步地，

本发明优选如下衍生物及其药学上可接受的盐的结构式如a～c所示：

本发明的衍生物可用下列方法制备得到：

化合物L-色氨酸1在NaOH溶液中与37％的甲醛溶液37℃反应，得中间体2a；L-色氨酸1在1,2-二氯乙烷中与乙醛或对甲氧基苯甲醛、三氟乙酸110℃反应得到中间体2b-c。然后将中间体2a-c溶解于甲醇中，在冰浴条件下滴加SOCl₂，回流反应得到中间体3a-c。再将3a-c溶于N,N-二甲基甲酰胺中，与高锰酸钾室温反应得到中间体4a-c。最后4a-c在NaOH条件下进行水解得到化合物5a-c；