[发明专利]一种负载阿霉素的可注射聚乙二醇水凝胶及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种负载阿霉素的可注射聚乙二醇水凝胶，涉及一种可注射聚乙二醇水凝胶，所述水凝胶是由多臂‑聚乙二醇‑醛基与多臂‑聚乙二醇‑氨基、骨表面胶原蛋白上的氨基和阿霉素通过席夫碱键化学交联而成，并可通过控制溶液的酸碱值来调控阿霉素的释放行为。本发明的可注射聚乙二醇水凝胶可以实现药物的缓释行为，可用于乳腺癌骨转移等治疗与预防复发。

技术领域

本发明涉及一种可注射聚乙二醇水凝胶，具体是一种负载阿霉素的可注射聚乙二醇水凝胶及其制备方法与应用。

背景技术

目前，肿瘤治疗的主要手段为手术切除、放疗和化疗。在治疗恶性肿瘤的过程中，大多数患者首先考虑的是通过手术切除尽可能多的肿瘤组织，但是手术的适应症仅限于早期肿瘤，对于肿瘤中后期出现的周围浸润或者远处转移，治疗则需要辅助术前放疗或化疗，一部分患者还要在术后进行放、化疗来进行巩固性治疗。然而在放、化疗的过程当中，残留的肿瘤细胞由于系统化疗或者局部放疗的给药方式可能会引起肿瘤的复发或者转移。因此，瘤内注射的给药方式可以实现抗肿瘤药物抗癌活性的相对提高并有效防止癌症的复发和转移。这种给药方式可以降低系统药物浓度、提高肿瘤部位的药物浓度，在降低副作用的基础上提高抗肿瘤作用。

原位凝胶又称在体凝胶，在室温下为液态，注射到用药部位后，受到机体生理条件或其他环境因素的影响，即发生相转变形成半固体凝胶状态的制剂。目前研究最多的为壳聚糖/β-甘油磷酸钠(β-glycerophosphate)温敏原位凝胶系统，壳聚糖与β-甘油磷酸钠的混合液在室温下为液体状态，在人体的生理温度下，发生相转变成为半固体凝胶。壳聚糖温敏凝胶具有无毒、良好的生物相容性及可生物降解的优点。该凝胶系统局部注射后，可在用药部位形成药物贮库，有利于缓慢释放药物，延长药物在注射部位存留的时间，增强药效。然而，现有的瘤内注射温敏凝胶给药系统还存在强度不够，药物突释等问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种负载阿霉素的可注射聚乙二醇水凝胶及其制备方法与应用，以解决上述背景技术中提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种负载阿霉素的可注射聚乙二醇水凝胶，所述水凝胶是由多臂-聚乙二醇-醛基与多臂-聚乙二醇-氨基、骨表面胶原蛋白上的氨基和阿霉素通过席夫碱键化学交联而成，并可通过控制溶液的酸碱值来调控阿霉素的释放行为。所述的酸碱值范围为4.0-9.0。

进一步的，所述多臂-聚乙二醇-氨基、多臂-聚乙二醇-醛基分别为式I-III和式IV-VI。

进一步的，所述式I-III具体为：

所述式IV-VI具体为：

上述各式中m、n分别为2～1000之间的数。

一种负载阿霉素的可注射聚乙二醇水凝胶的制备方法，包括如下步骤：

(1)配制含有多臂-聚乙二醇-氨基的溶液A；

(2)配制含有多臂-聚乙二醇-醛基的溶液B；

(3)配制含有阿霉素的溶液C；

(4)将步骤(2)所得的溶液B和步骤(3)所得的溶液C预混合，再与步骤(1)所得的溶液A共混合制成。

进一步的，步骤(1)中所述的多臂-聚乙二醇-氨基的质量体积浓度为5～500mg/mL；步骤(2)中所述的多臂-聚乙二醇-醛基的质量体积浓度为5～500mg/mL；步骤(3)中所述的阿霉素的质量体积浓度为0.001～10mg/mL；

步骤(4)中所述的溶液B和溶液C预混合处理的时长为10s-10h。