[发明专利]一种吡喃并吡唑丙烯酸酯类衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种吡喃并吡唑丙烯酸酯类衍生物及其制备方法和应用。该类衍生物的制备方法如下：将如式(Ⅱ)所示的含喹啉杂环的MBH碳酸酯、式(Ⅲ)所示的吡唑酮衍生物与溶剂混合，加入手性膦催化剂和碱进行搅拌反应，制得如式（Ⅰ）所示的吡喃并吡唑丙烯酸酯类衍生物。本发明方法具有原料易得、操作简便、化学选择性和区域选择性高等特点，目标化合物对人结肠癌细胞HT‑29、人非小细胞肺癌细胞A549、三阴性乳腺癌细胞MDA‑MB‑231有较好的体外抑制增殖作用，因此，本发明方法具有较大的实施价值和应用前景。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种吡喃并吡唑丙烯酸酯类衍生物，即1,4-二氢吡唑并[4’,3’:5,6]吡喃并[2,3-b]喹啉-4-丙烯酸酯类衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

吡喃并吡唑结构是一类重要的杂环骨架，它的衍生物具有广泛的生物和药理活性。例如，式(1)所示的化合物1具有抗血小板作用(Org.Lett.2016,18,556-559.)，式(2)所示的化合物2具有抗炎活性(J.Org.Chem.2016,81,4340-4346.)，式(3)所示的化合物3是腺苷受体拮抗剂用于治疗帕金森(J.Org.Chem.2017,82,2926-2934.)，式(4)所示的含有螺羟吲哚呋喃并吡唑酮结构的化合物4具有对U937和B16F10的抗肿瘤活性(Bioorg.Med.Chem.2006,14,472-4802；Med.Chem.Res.2014,2,725-734.)，由此可见吡喃并吡唑酮母核是一类重要的药效团，

文献报道，Morita-Baylis-Hillman碳酸酯(简称：MBH碳酸酯)在手性有机小分子催化下，形成的两种活性偶极中间体，可被亲核或亲电试剂所捕获，进而高对映选择性地得到烯丙基化或环化产物(Chem.Rev.2018,118,10049–10293.)。此外，经有机膦催化MBH碳酸酯参与的各种环加成反应，可高效构建具有生理活性的多种稠(杂)环衍生物(Chem.Rev.2018,118,9344-9411.)。但用手性有机小分子催化吡唑酮衍生物与含喹啉杂环的MBH碳酸酯的不对称[3+3]环加成，构建具有潜在生理活性的1,4-二氢吡唑并[4’,3’:5,6]吡喃并[2,3-b]喹啉-4-丙烯酸酯类衍生物则鲜有报道。鉴于此，发展简单高效的1,4-二氢吡唑并[4’,3’:5,6]吡喃并[2,3-b]喹啉-4-丙烯酸酯类衍生物的制备方法，具有重大的研究意义和潜在的应用前景。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种1,4-二氢吡唑并[4’,3’:5,6]吡喃并[2,3-b]喹啉-4-丙烯酸酯类衍生物的制备方法及其抗肿瘤活性。

本发明公开的一种吡喃并吡唑丙烯酸酯类衍生物，具体为1,4-二氢吡唑并[4’,3’:5,6]吡喃并[2,3-b]喹啉-4-丙烯酸酯类衍生物，其特征在于其结构式如式(I)所示：

其中，R¹选自氢、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、苯环；R²选自C_1-6烷基、芴基、苄基、取代苄基，取代苄基中的取代基为C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或卤素；R³选自C_1-6烷基、苯基和取代苯基；R⁴选自C_1-6烷基、萘基、苯基、取代苯基，取代苯基中的取代基为C_1-6烷基、卤素、三氟甲基。

本发明还公开了所述的吡喃并吡唑丙烯酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于包括如下过程：将式(II)所示的含喹啉杂环的MBH碳酸酯、式(III)所示的吡唑酮衍生物与溶剂混合，加入手性膦催化剂和碱性物质，于-20℃～80℃下搅拌反应36～240小时，制得如式(I)所示的1,4-二氢吡唑并[4’,3’:5,6]吡喃并[2,3-b]喹啉-4-丙烯酸酯类衍生物；