[发明专利]一种稳定的坎地沙坦酯药物固体组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种稳定的坎地沙坦酯药物固体组合物及其制备方法，所述药物固体组合物包括坎地沙坦酯、甘油、枸橼酸钠和其它药学可接受的辅料，其制备方法包括：将枸橼酸钠、甘油及纯化水按重量比例混合得混合液；将所述混合液与坎地沙坦酯按重量比例混合得糊状物；将糊状物加入到配制的溶液中搅拌得混悬液；用雾化喷枪将所述混悬液喷入含有赋形剂的流化床内制得颗粒并干燥所述颗粒；向干燥后的颗粒中加入崩解剂和润滑剂后压片得片剂药物。本发明的制备过程采用低温、低研磨的工艺特点，与现有技术的坎地沙坦酯药物制剂相比，本发明的药物固体组合物具有药物稳定性高、硬度高、易于生产的优势。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种稳定的坎地沙坦酯药物固体组合物及其制备方法。

背景技术

坎地沙坦酯(此后有时称作活性组分)为血管紧张素ⅡAT₁受体拮抗剂，在体内被水解为活性代谢物坎地沙坦，通过与血管平滑肌AT₁受体结合而拮抗血管紧张素Ⅱ的血管收缩作用，从而降低末梢血管阻力。该药物经过长期临床实践，己被证实具有可靠的降压效果，同时毒副作用少，不良反应发生率较低，在降低血压的同时对代谢相关器官的影响小，因此成为了一种针对高血压患者长期降压的常用药物。

众所周知，确保药物分子自身在被人体服用前保持稳定是使药物能够平稳有效地发挥作用和减少降解产物带来的副作用的最基本手段之一，坎地沙坦酯也不例外。由于坎地沙坦酯是一种难溶性药物，为了提高该类药物的生物利用度，通常使用其微粉化的产品作为原料，由于药物的稳定性通常与其表面积有关，微粉化原料的表面积大幅增加，而相关的标准要求其效期内的杂质水平不得高于2.5％，这给药物制剂的稳定性带来了挑战。

制粒和压片是固体制剂中常用的工艺，通过制粒提高物料的流动性、成型性，提高药物的稳定性，控制药物的释放速度，掩盖药物的不良味道，以及提高药物的可压性。按制粒方法分类，通常有湿法、干法和熔融法。在制粒相关工艺中，通常伴有机械搅拌、整粒等含有较高剪切力的步骤，而压片则是直接用大的瞬时压力将药物压制成片，也对药物具有很高的剪切作用。而根据文献显示，坎地沙坦酯在剪切力(如研磨等)作用下，会从稳定的结晶状态向不稳定的无定形状态转化，这样一来，在常规的混合和制粒条件下，药物可能部分发生晶形的变化，从而影响稳定性。由此可见，减少这些步骤的剪切强度、时间或者设法消除步骤本身，或者是使药物在步骤前获得润滑或包裹，都是可以提高药物稳定性的措施。

CN1044088C提供了一种坎地沙坦酯(在该专利的说明书中表示为具有结构通式V的化合物)与低熔点油性化合物(主要是多种分子量级别的聚乙二醇)的组合物，该组合物经与适当辅料混合处理后，由于低熔点油性化合物减少了在揉捏、制粒和高压下模压步骤引起的晶体混乱化，从而使坎地沙坦酯在模压后仍能保持化学上较稳定的晶形，从而大幅提高了稳定性。但根据该专利的实施例来看，在50℃放置条件下稳定性最佳者在放置4周后的剩余含量为放置前含量的99.4％，最低者放置一周即低至98.9％，揭示按其专利公开的方法制备的片剂，在即使是较短时间、50℃下其含量仍然下降较大，降解产物较多，若在不恰当的条件下保存，存在效期内降解产物含量超过相关标准要求的可能性。