[发明专利]一种葡萄糖酸钙锌口服溶液及其制备方法

说明书

本发明公开一种葡萄糖酸钙锌口服溶液，每1000mL口服溶液中含有葡萄糖酸钙60g、葡萄糖酸锌3g、盐酸赖氨酸10g、增溶剂6‑15g、矫味剂0.5‑2g，适量氢氧化钠调节溶液pH值为3.8‑4.5，所述增溶剂为乳酸、枸橼酸、葡糖酸中的一种或两种以上的组合。更进一步的，所述葡萄糖酸钙锌口服溶液中还含有葡萄糖酸钙溶解度调节剂泊洛沙姆407，每1000mL口服溶液中泊洛沙姆407占比≤12%（g/v）。本发明提供的葡萄糖酸钙锌口服溶液在保证葡萄糖酸钙剂量的前提下，较低环境温度下不会发生晶体析出问题。另外，即使在极低温度下出现结冰现象，只要温度恢复后析出的葡萄糖酸钙均能复溶，口服液中的葡萄糖酸钙仍是溶解状态。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种葡萄糖酸钙锌口服溶液及其所述口服溶液的制备方法。

背景技术

葡萄糖酸钙锌口服溶液是一种用于治疗因缺钙、缺锌引起的各类疾病的已上市药物，其主要适应症包括骨质疏松、手足抽搐症、骨发育不全、佝偻病、妊娠妇女、哺乳期妇女和绝经期妇女补钙、小儿生长发育迟缓、食欲缺乏、厌食症、复发性口腔溃疡以及痤疮等。目前，葡萄糖酸钙锌口服溶液主要的生产厂家有澳诺（中国）制药有限公司、湖北福人金身药业有限公司、湖北午时药业股份有限公司。市场上普通葡萄糖酸钙锌口服溶液的配方为：葡萄糖酸钙60g、葡萄糖酸锌3g、盐酸赖氨酸10g、乳酸6g、蔗糖100g、氯化钠0.1g、香精1.2g、氢氧化钠适量，加纯化水定容至1000mL。

当前，葡萄糖酸钙锌口服溶液的稳定性问题是本行业一直没有克服的技术性难题。主要原因在于，葡萄糖酸钙在室温时溶解度约为40mg/ml，由于该制剂对钙剂量的限制，市售产品中葡萄糖酸钙含量为60mg/ml，呈一种过饱和状态，导致口服溶液是一种不平衡的非稳定溶液体系，容易形成晶核析出结晶，且析出葡萄糖酸钙固体呈水垢状。此外，市售葡萄糖酸钙锌口服溶液在低温环境下容易析出，而且市售产品在结冰后析出的沉淀往往不能复溶。尽管已上市产品说明书中均有提示“在冷冻或低温下偶有钙析出形成灰白色絮状或颗粒状沉淀物，可加温溶解后服用，不影响产品质量和药效”，但是一旦出现沉淀析出现象会使患者观感差，影响用药顺应性。

为了克服葡萄糖酸钙溶解性问题，专利文献CN201310111514.X公开的一种具有补钙和补锌作用的药物组合物将L-乳酸作为助溶剂，且在制备过程中将所有物料一直保持在100℃沸水中加热回流溶解。所述方法不仅要对L-赖氨酸盐酸盐进行纯化，而且要排除DL-乳酸的干扰，此外，加热回流时间过长会使溶液中赖氨酸盐酸盐和矫味剂稳定性受到影响，生产效率降低，生产成本升高。

专利文献202011153545.8通过乳酸进行调节，控制制备得到的口服溶液pH值在3.5-4.5之间，以保证葡糖糖酸钙在低温环境下不会析出结晶。专利文献201510133281.2采用先在80％纯化水中加入乳酸，再加入葡萄糖酸钙和葡萄糖酸锌的工艺使葡萄糖酸钙锌口服溶液的稳定性得以提高。专利文献201310628801.8通过调整乳酸的用量使口服溶液呈稳定状态，其主要方法是增加乳酸用量。上述方法均通过增加乳酸用量或变换乳酸投放顺序以提高葡萄糖酸钙的稳定性，实际上这样会造成口服溶液杂质过量，口感差的问题。

另外，专利文献CN201811625872.1提供的一种葡萄糖酸钙锌口服溶液通过加入表面活性剂作为增溶剂来增加葡萄糖酸钙的溶解度，所述表面活性剂优选为月桂酸聚乙二醇甘油酯。虽然在背景技术中发明人提到月桂酸聚乙二醇甘油酯常被用于口服制剂，但所述专利技术对于产品的安全性并没有进行验证。

为了解决现有技术的缺陷，本发明提供一种葡萄糖酸钙锌口服溶液，在保证葡萄糖酸钙剂量的前提下，较低环境温度下也不会发生晶体析出问题，而且制备得到的产品即使在极低温度下出现结冰现象，只要温度恢复后析出的葡萄糖酸钙便能复溶，口服液依然是透明澄清状态。

发明内容