[发明专利]一种广谱抗癌药恩曲替尼中间体的制备方法及其应用

说明书

本发明涉及2‑氨基‑4‑(4‑甲基‑1‑哌嗪)苯甲酸叔丁酯的制备领域，更具体地，本发明涉及一种广谱抗癌药恩曲替尼中间体的制备方法及其应用，所述广谱抗癌药恩曲替尼中间体的制备方法，包括：在溶剂中，2‑硝基‑4‑(4‑甲基‑1‑哌嗪基)苯甲酸叔丁酯在无机碱存在的条件下，与含硫碱金属在5‑100℃反应得到。本申请采用便宜易得的保险粉还原工艺，不仅避免使用管制的危险加氢工艺以及特殊设备，反应条件温和，稳定性好，而且生产成本大大降低，本申请制备工艺环保经济、适合大规模生产。

技术领域

本发明涉及2-氨基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯的制备领域，更具体地，本发明涉及一种广谱抗癌药恩曲替尼中间体的制备方法及其应用。

背景技术

恩曲替尼是一种具有中枢神经系统活性的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，能够穿过血脑屏障，是临床上唯一一种被证明针对原发性和转移性脑疾病具有疗效的TRK抑制剂，并且没有不良的脱靶活性；可以阻断ROS1、ALK和NTRK激酶活性，并可能导致ROS1、ALK或NTRK基因融合的癌细胞死亡。2019年8月，美国FDA公告罗氏新药Rozlytrek(entrectinib，恩曲替尼)上市，用于治疗NTRK基因融合突变阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者。同时，FDA还批准恩曲替尼用于治疗携带ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌。由于恩曲替尼是一种广谱抗癌药，效果十分显著，且适应症不看癌症种类，只看基因突变类型，具有广阔的市场需求，未来有望在国内批准生产和上市。

然而，目前恩曲替尼的价格还十分昂贵，对于中国的老百姓来讲，仍然称得上是天价药品。为了降低恩曲替尼的生产成本，尽早布局中国恩曲替尼原料药市场，开发一条经济环保，适合工业化生产的恩曲替尼合成路线显得尤为重要。

2-氨基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯作为制备恩曲替尼的关键中间体，其合成研究至关重要。目前关于2-氨基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯合成主要是以2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸叔丁酯为原料经钯碳催化加氢还原制备得到(WO2014/16434,WO9300329，WO2009/13126，WO2012/101239,CN108623576等)：

尽管钯碳催化氢化的还原方法相对来说污染小，但是催化氢化属于危险性管制工艺，安全性差，且需要用到特殊反应设备和价格昂贵的钯催化剂，不仅使得其2-氨基-4-(4-甲基-1-哌嗪)苯甲酸叔丁酯的生产成本大大增加，而且不利于安全工业化生产。

发明内容

针对现有技术中存在的一些问题，本发明第一个方面提供了一种广谱抗癌药恩曲替尼中间体的制备方法，包括：在溶剂中，2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸叔丁酯在无机碱存在的条件下，与含硫碱金属在5-100℃反应得到。

作为本发明的一种优选的技术方案，所述广谱抗癌药恩曲替尼中间体的制备方法包括：在溶剂中，2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸叔丁酯在碱性条件下，与含硫碱金属在25-75℃反应得到。

作为本发明的一种优选的技术方案，所述2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸叔丁酯、无机碱和含硫碱金属的摩尔比为1：(3-10)：(3-10)。

作为本发明的一种优选的技术方案，所述2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸叔丁酯、无机碱和含硫碱金属的摩尔比为1：(4-8)：(4-8)。

作为本发明的一种优选的技术方案，所述溶剂选自水、醇类、杂环有机溶剂中一种或多种。

作为本发明的一种优选的技术方案，所述溶剂为水和醇类，其体积比为(0.8-1.5)：1。

作为本发明的一种优选的技术方案，所述溶剂和2-硝基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸叔丁酯重量比为(5-10)：1。