[发明专利]一种一甲基澳瑞他汀E的晶体及其制备方法

说明书

本发明提供了一种一甲基澳瑞他汀E的晶型A及其制备方法，包含该晶型A的药物组合物，以及这些晶型A在制备药物偶联物中的应用。所述晶型A纯度高，稳定性好，吸湿性低，特别适合工业化应用，解决了现有技术中无定型MMAE纯度低，稳定性差，不适合存储，用于制备偶联物时，对反应设备要求高、操作复杂等缺陷；其次，本发明提供的MMAE的晶型A的制备方法操作简单，制备的晶型纯度高，粒径分布均匀，降低了生产成本，适用于商业化的生产放大。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，尤其是涉及一种一甲基澳瑞他汀E的晶体及其制备方法，包含该晶体的药物组合物，以及这些晶型在制备药物偶联物中的应用。

背景技术

一甲基澳瑞他汀E(简称MMAE，结构式如式(I)所示)，是一种合成的巴胺素10衍生物，具有非常有效的抗有丝分裂作用，它通过阻断微管蛋白的聚合来抑制细胞分裂，实现抗肿瘤目的。与长春花碱一样属于抗微管类药物，但是毒性大约相当于长春花碱的200倍。因为毒性太大，不能直接静脉滴注来使用，所以只能在药物偶联物(ADC药物)中发挥其杀伤力。到目前为止，已上市的ADC药物中，有由Seattle Genetics研发的本妥昔单抗、Genentech研发的泊洛妥珠单抗、Seattle Genetics和Astellas联合研发的恩诺单抗，均采用了MMAE为细胞毒素。目前的在研的ADC(抗体药物偶联物)及PDC(多肽药物偶联物)药物中，都是以MMAE为细胞毒素进行研究。

然而，目前市售的一甲基澳瑞他汀E均为无定型固体，尚未有任何文献或者专利对游离的一甲基澳瑞他汀E的晶体进行报道。由于无定型MMAE容易潮解，稳定性差，不利于长期保存；另外，无定型MMAE还存在纯度低的问题，导致使用无定型MMAE制备的药物偶联物杂质较多，后续纯化困难，影响药物偶联物的安全性和有效性。

US2015/23989、CN109200291 A中使用反相液相制备的纯化的方法对MMAE进行纯化，收率低、操作复杂、成本昂贵。

因此，开发出稳定性好，纯度高，适合工业化应用的MMAE的晶型具有非常重要的意义。

发明内容

为解决现有技术存在的上述问题，本发明的目的之一在于提供一种高纯度的结晶形式的MMAE及其制备方法，所述MMAE具有如式(I)所示的结构。

首先，本发明提供了一种MMAE的新晶型，本发明将其命名为晶型A；具体的，本发明提供了一种式(I)所示化合物的晶型A，其中，所述晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为3.8°±0.2°、9.3°±0.2°、9.9°±0.2°、13.2°±0.2°处具有特征峰，

进一步优选地，所述晶型A的X-射线粉末衍射图谱还在2θ值为10.8°±0.2°、11.9°±0.2°、15.3°±0.2°和16.3°±0.2°中的一处或多处具有衍射峰，更优选地，所述晶型A的X-射线粉末衍射图谱还在2θ值为10.8°±0.2°、11.9°±0.2°、15.3°±0.2°和16.3°±0.2°中的一处或两处或三处或四处具有衍射峰。

更进一步的，式(I)所示化合物的晶型A的X-射线粉末衍射图谱还在2θ值为10.8°±0.2°、11.9°±0.2°、15.3°±0.2°和16.3°±0.2°处具有衍射峰。

更进一步的，本发明所述的式(I)所示化合物的晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为：3.8°±0.2°、9.3°±0.2°、9.9°±0.2°、10.8°±0.2°、11.9°±0.2°、13.2°±0.2°、15.1°±0.2°、15.3°±0.2°、16.3°±0.2°、18.4°±0.2°、18.6°±0.2°、20.1°±0.2°、21.6°±0.2°、23.0°±0.2°处具有特征衍射峰。