[发明专利]11,20-二羰基冬凌草甲素14-O酯化系列衍生物及其用途

说明书

本发明涉及天然产物及药物化学领域，公开了11,20‑二羰基济源冬凌草甲素14‑O酯化系列衍生物及其用途。其制备方法：以济源冬凌草甲素（JOA）为原料，经过琼斯试剂氧化后得到目标化合物11,20‑二羰基济源冬凌草甲素，在不破坏活性中心的前提下，与有机酸酯化得到系列衍生物。该类化合物具有抗肿瘤活性和良好的水溶性，可用于制备抗癌药物，应用于临床治疗食道癌、胃癌、原发性肝癌、胰腺癌、乳腺癌以及急性髓系白血病等。其具有如下通式：

技术领域

本发明涉及天然产物及药物化学领域，具体涉及济源冬凌草甲素类化合物：11,20-二羰基济源冬凌草甲素14-O酯化系列衍生物，它们的合成方法及应用。

背景技术

冬凌草，又名冰凌草、冰冰草、冰凌花、明镜草、雪花草、野薄荷，为唇形科香茶菜属多年生草本植物或亚灌木，可以全株入药。药用部位为茎和叶，含有单萜、倍半萜、二萜、三萜、挥发油、生物碱、苷类、氨基酸、多糖、黄酮及甾体等化学成分。具有清热解毒、消炎止痛等功能，对食管癌、原发性肝癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌等有明显缓解症状的作用。

本发明人前期通过一系列提取分离方法从济源冬凌草中得到骨架为对映-贝壳杉烯型二萜的先导化合物：济源冬凌草甲素(JOA)。而α-亚甲基环戊酮结构是对映-贝壳杉烯型二萜化合物具有抗肿瘤活性必不可少的基团，体外活性研究表明，该先导化合具有良好的生物活性和较广的抗肿瘤谱，具有良好的研究价值和意义。

此类化合物化学结构上的不同取代基对药理活性有着至关重要的影响。因此对济源冬凌草甲素的结构修饰希望得到有良好抗肿瘤活性、高生物利用度、理化性质稳定且低毒的化合物，并能尽早开发成新药，有利于我国自主知识产权的新药研发。

发明内容

本发明目的在于提供一系列11,20-二羰基济源冬凌草甲素14-O酯化系列衍生物，及其光学活性体或消旋体，非对映异构体混合物或药学可接受的盐，并提高其抗肿瘤作用及稳定性，为其在临床上的应用提供可能。

本发明的另一目的在于提供其制备方法以及其在制备抗肿瘤药物的应用。

为实现本发明目的，本发明将11,20-二羰基济源冬凌草甲素与有机酸酯化得到系列衍生物，提高其稳定性，同时保留或增强其抗肿瘤活性。

本发明提供的11,20-二羰基济源冬凌草甲素酯化衍生物结构通式如下所示：

R为与济源冬凌草甲素14位羟基酯化的有机酸。

所述有机酸选：苯丙酸；肉桂酸或被C1-5烷基单取代的肉桂酸；嘧啶甲酸；吡啶甲酸、吡啶乙酸、吡啶丙烯酸、被甲氧基、C1-5烷基单取代的吡啶甲酸、被甲氧基、C1-5烷基单取代的吡啶乙酸、被甲氧基、C1-5烷基单取代的吡啶丙烯酸；烟酸、异烟酸；被甲氧基、C1-5烷基、卤素单取代的烟酸；被卤素单取代的异烟酸；吲哚甲酸、吲哚乙酸、吲哚丙酸、N-甲基-吲哚甲酸、N-甲基-吲哚乙酸、N-甲基-吲哚丙酸；吲唑甲酸、吲唑乙酸、吲唑丙酸等。

所述有机酸更优选：苯丙酸；肉桂酸或被甲基单取代的肉桂酸；2-嘧啶甲酸；2-吡啶甲酸、5-甲氧基-2-吡啶甲酸、5-甲基-2-吡啶甲酸、吡啶-4-丙烯酸；烟酸、异烟酸；被甲氧基、甲基、氟、氯、溴单取代的烟酸；2-氯异烟酸；2-吲哚甲酸、3-吲哚丙酸、3-吲哚甲酸，N-甲基-2-吲哚甲酸；3-吲唑甲酸等。

本发明所述的11,20-二羰基济源冬凌草甲素酯化衍生物通过如下合成路线得到：

1、将分离提纯得到的济源冬凌草甲素(JOA)溶解在丙酮中，向其中加入琼斯试剂反应，反应后加入异丙醇猝灭反应，柱色谱纯化得到母核11,20-二羰基济源冬凌草甲素。