[发明专利]三并环类化合物，包含其的药物组合物及其用途

说明书

本发明属于药物化学领域，涉及三并环类化合物，包含其的药物组合物及其用途。具体地，本发明涉及一种具有式I结构的化合物，其表现出较好的SHP2抑制活性，可以作为高效的SHP2抑制剂，用于预防和/或治疗SHP2相关疾病。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种用作SHP2(src homology 2domain-containing phosphotyrosine phosphatase 2)抑制剂的三并环类化合物，包含其的药物组合物，及其在预防和/或治疗SHP2酶相关疾病(在本文中也称作“SHP2磷酸酶相关疾病”或“SHP2相关疾病”)中的用途。

背景技术

SHP2是一种由基因PTPN11(protein tyrosine phosphatase nonreceptor 11)编码的蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)，是PTPs家族中的胞内非受体型成员，其催化蛋白质中的酪氨酸发生去磷酸化反应。SHP2具有两个N末端SH2(Src homology 2)结构域(N-SH2和C-SH2)、一个催化结构域(PTP)和一个富含脯氨酸基团和酪氨酸磷酸化位点的C末端尾巴。这两个SH2结构域控制SHP2的亚细胞定位和功能调节。在未激活状态下，SHP2处于自抑制状态，N-SH2与PTP相互结合，抑制了磷酸酶活性。然而，在生长因子、细胞因子或炎症因子，如血小板源性生长因子(platelet derived growth factor，PDGF)和成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)等刺激下，磷酸化酪氨酸残基Tyr542和Tyr580，并与N-SH2结合，使得PTP结构域的催化活性位点暴露，进而解除自抑制状态，激活了SHP2的PTP活性，从而引发由酪氨酸磷酸化所启动的信号传导级联反应。

SHP2在人体中广泛表达，参与Ras-Erk、PI3K-Akt、Jak-Stat、Met、FGFR、EGFR和NF-kB等多条信号通路，进而调节细胞增殖、分化、迁移、凋亡等生理学功能。SHP2的激活突变体与多种疾病的发生相关，如努南综合征(Noonan syndrome)、乳腺癌、黑色素瘤。SHP2的过表达会增加慢性粒细胞白血病、肥大细胞增多症、恶性胶质瘤、肺癌和乳腺癌等癌症的风险，提示SHP2在不同类型癌症及癌症的不同发展阶段中有广泛的作用。因此，有必要使用SHP2磷酸酶抑制剂来预防和/或治疗癌症和其他疾病。

目前，已发现嘧啶酮类、吡嗪类、羧酸类、醌类、喹啉类和吲哚类等化合物具有抑制SHP2活性的功能(例如，见WO2018013597A1)，但本领域仍然亟需新的SHP2抑制剂，特别是具有高活性以及其他优异性质的SHP2抑制剂。

发明内容

发明要解决的问题

本发明通过大量的研究，惊喜地发现一系列三并环类化合物，该类化合物具有较高的SHP2抑制活性，其作为SHP2抑制剂可用于预防和/或治疗SHP2相关疾病，尤其是肿瘤疾病，展示出良好的应用前景。

用于解决问题的方案

第一方面，本发明提供了一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、N-氧化物、同位素标记物、代谢物或前药：

其中，

L₁选自单键和S；

Q选自CH和N；