[发明专利]一种咪唑并吡啶类衍生物

说明书

本发明一种咪唑并吡啶类衍生物涉及生物活性小分子领域，具体涉及一种具有抑制Trk活性的小分子。提出一种作为Trk激酶抑制剂的新型的取代咪唑并吡啶化合物，克服了一代Trk抑制剂在临床应用中产生的耐药性问题，本发明提供的咪唑并吡啶化合物在给药剂量下，可以对突变型Trk激酶具有较强的抑制作用。

技术领域

本发明涉及生物活性小分子领域，具体涉及一种具有抑制Trk活性的小分子。

背景技术

原肌球蛋白相关激酶(tropomyosin-related kinase，Trk)是一类神经生长因子受体，其家族有高度同源性的原肌球蛋白相关激酶A(tropomyosin-related kinase A，TrkA)、原肌球蛋白相关激酶B(TrkB)、原肌球蛋白相关激酶C(TrkC)组成，分别由NTRK1、NTRK2和NTRK3编码。神经营养因子中有(i)可激活TrkA的神经生长因子(NGF)，(ii)可激活TrkB的脑源性神经营养因子(BDNF)及NT-4/5，及(iii)可激活TrkC的NT3。Trk广泛表现于神经元组织中且与神经元细胞的维持、信号传导及存活有关(Current Opinion inNeurobiology,2001,11:272-280)。

Trk激酶被认为与神经元细胞的生长、分化、凋亡等相关，Trk/神经营养因子途径的抑制剂在疼痛的多种临床前动物模式中有效。例如，在拮抗性TrkA/NGF途径抗体(例如，RN-624)在炎症性及神经性疼痛动物模式中及在人类临床试验中有效(Neuroscience,1994,62:327-331；J.Pain,2004,5:157-163；Nat.Med.1995,1:774-780；Neuroreport,1997,8:807-810)。另外，文献显示，发炎后，在背根神经节中BDNF含量及TrkB信号传导会增加(Brain Research,1997,749:358)，且若干研究显示使借助BDNF/TrkB途径的信号传导降低的抗体可抑制神经元过敏作用及有关疼痛(Molecular Pain,2008,4:27)。同时有文献亦已指出Trk的过表达、激活、扩增及/或突变与许多癌症有关，包括黑色素瘤(Journal ofInvestigative Dermatology,2008,128(8):2031-2040)，非小细胞肺癌(Molecular andCellular Biochemistry,2007,295(12):19-26)，甲状腺癌(NeuroendocrinologyLetters,2007,28(3):221-229)，急性骨髓白血病(Cancer Lett,2001,169:107-14)，恶性胶质瘤(Journal of Neurochemistry,2007,103:259-275)，星形细胞瘤与髓母细胞瘤(Brain Pathology,2006,16:304-310)，结肠癌(Science,2003,300:949)，神经母细胞瘤(Nat.Rev.Cancer,2003,3:203-216)、卵巢癌(Clin.Cancer Res.2003,9:2248-2259)、乳腺癌(Brain Pathology,2006,16:304-310)、前列腺癌(Clin.Cancer Res.1998,4(8):1887-1898)、胰腺癌(Journal ofGastroenterology and Hepatology,2006,21(5):850-858)、多发性骨髓瘤(Cancer Genetics and Cytogenetics,2007,178:1-10)、及大细胞神经内分泌瘤(Human Mutation,2008,29(5):609-616)。在癌症的临床前模式中，Trk A、B及C以及Trk/Fc嵌合体的非选择性小分子抑制剂在抑制肿瘤生长与阻止肿瘤转移方面有效(CancerLetters,2001,169:107-114；Cancer Letters,2006,232:90-98；Cancer Res,2008,68:(2)346-351)。