[发明专利]一种长效K阿片受体激动剂

说明书

本发明涉及医药合成领域，公开了一种长效K阿片受体激动剂。本发明所述长效K阿片受体激动剂，用于制备治疗疾病的药物组合物，所述药物组合物用于缓解患者中度至重度瘙痒和用于术后镇痛。

技术领域

本发明涉及一种长效K阿片受体激动剂及其用途。

背景技术

阿片类药物主要通过与己知的三种经典阿片受体μ，δ和κ相互结合而发挥生理作用。这三种受体都是G蛋白偶联受体家族的一员，主要分布在中枢神经系统，同时也存在于很多外周组织中。

其中最为经典的药物属吗啡，其主要通过μ阿片受体的作用发挥镇痛效果，临床常用的镇痛药物还包含其他μ阿片受体药物，如以二氢吗啡酮、芬太尼为代表的传统类阿片药物。然而μ阿片受体类药物在长期使用后会产生多种副作用，例如耐受、依赖和呼吸抑制以及对胃肠运动的影响等，这不仅增加了治疗费用，更影响了患者康复周期。而一些非阿片类注射剂，如对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药，由于其镇痛效果差，限制了其使用范围和剂量；此外也有一定的副作用，如对乙酰氨基酚增加肝脏毒性，非甾体抗炎药导致各种胃肠道疾病。

研究发现使用κ阿片受体激动剂，可以将κ阿片受体作为干预的靶标以治疗疼痛和预防种类繁多的疾病和病况。如用于治疗痛觉增敏在内的疼痛，在眼部紊乱和眼部疼痛中的应用，在治疗尿毒症和阿片引起的瘙痒的应用等。

Difelikefalin一种κ阿片受体激动剂，选择性靶向外周κ阿片受体来缓解瘙痒和用于术后镇痛，已经进入三期临床试验阶段，由于Difelikefalin在体内半衰期短，患者需要每天皮下给药，患者顺应性差。本发明的目的就是为患者提供长效的κ阿片受体激动剂，减少给药频率，提高患者用药顺应性。

发明内容

本发明提供了一种长效K阿片受体激动剂及其用途。

为实现上述目的，本发明首先提供了一种结构I所示的化合物，该化合物所成的可药用的盐、溶剂化物、螯合物或非共价复合物，基于该化合物基础上的药物前体，或上述形式的任意混合物。

D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys(R1)-4-氨基哌啶-4-甲酰胺-AA1-AA2(R2)-AA3

结构I

结构I中的AA1为(PEG_m1(CH₂)_m2CO)_m3-，或为不存在；

其中：m1为1至10的整数；

m2为1至5的整数；

m3为1至5的整数；

结构I中的AA2为Lys，或为Dah，或为Orn，或为Dab，或为Dap；

结构I中的AA3为NH₂，或为OH；

结构I中的R1为-CH₂CH₂B(OH)₂，或为-CH₂CH(Ph,B(OH)₂)，或为-CH₂CH(环己基,B(OH)₂)，或为-CH₂Ph(p-B(OH)₂)，或为-CH₂Ph(m-B(OH)₂)，或为-CH₂Ph(o-B(OH)₂)，或为-CH(CH₃)Ph(p-B(OH)₂)，或为-CH(CH₃)Ph(m-B(OH)₂)，或为-CH(CH₃)Ph(o-B(OH)₂)，或为-CH₂CO哌啶(4-B(OH)₂)，或为不存在；