[发明专利]载药聚合物胶束及其制剂和制备方法

说明书

本申请公开了载药聚合物胶束及其制剂和制备方法，其中载药聚合物胶束包含或由药物活性成分和两亲性聚合物组成，药物活性成分与两亲性聚合物的质量比为约1:1至约1:10，其定义如说明书中所述。本发明的载药聚合物胶束及其制剂可以用于医药领域中且产生有益效果。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别涉及载药聚合物胶束及其制剂，该载药聚合物胶束包含疏水性药物活性成分和两亲性聚合物或由疏水性药物活性成分和两亲性聚合物组成。本发明还涉及所述载药聚合物胶束的制备方法以及该载药聚合物胶束及其制剂在治疗受试者的肿瘤中的应用。

背景技术

许多药物是疏水性的，在水中的溶解度非常小。对于这些难溶于水的药物，为了获得理想的制剂以实现想要的临床使用和治疗效果，需要增加它们的水溶解度。本领域中已知多种可以用于增加疏水性药物的水溶解度的方法和技术，包括环糊精包合、固体分散、微粉化、使用增溶剂等。近年来，有研究使用两亲性聚合物作为难溶于水的药物的载体，将难溶于水的药物制成胶束，以增加疏水性药物的溶解度。对于适用于载药胶束中的两亲性聚合物，其亲水段多为聚乙二醇片段，疏水段多为聚乳酸片段等。至今，还没有发现关于聚(2-乙基-2-噁唑啉)-聚己内酯嵌段共聚物成功用于制备合乎需求的载药胶束的报道。

本领域技术人知道，对于特定结构类型的化合物，其能否被制备成聚合物胶束存在较大不确定性，有时甚至很难获得在稳定性、载药量、包封率、粒径大小、粒径PDI和药物释放行为等方面都合乎需求的胶束及其制剂。WO 2014/113413A1中公开了一类Bcl-2/Bcl-xL抑制剂及其用于治疗某些疾病例如肿瘤的方法和用途(在此通过引用将该专利文献的全部内容并入本说明书)，但没有提及所述化合物的任何胶束制剂。

因此，对能够向患者体内递送高载量的Bcl-2/Bcl-xL抑制剂且具有合乎需求的稳定性、包封率、粒径大小、粒径PDI和改善的药动学特征的载药聚合物胶束及其制剂仍然存在未满足的需求。

发明内容

本发明的一个目的是提供适用于向有需要的患者递送高载量的下式(I)、(II)或(III)所示的Bcl-2/Bcl-xL抑制剂化合物的聚合物胶束及其制剂，该载药聚合物胶束及其制剂具有合乎需求的稳定性、包封率、粒径大小、粒径PDI和改善的药动学和药效学特征。

本发明的另一个目的是提供本发明的载药聚合物胶束及其制剂的制备方法和使用方法或用途。

本发明人经过系统深入的实验研究后发现，使用一定质量比的某些两亲性聚合物可以成功地将如下式(I)、(II)或(III)所示的Bcl-2/Bcl-xL抑制剂化合物制备成稳定的聚合物胶束，所制得的胶束载药量大，具有合乎需求的稳定性、包封率、粒径大小、粒径PDI和药物释放行为等特征。基于该研究结果，本发明人完成了本发明。

可以从不同方面描述本发明，这些方面的任一方面及其任一方案或形式中所描述的发明既相互独立又彼此关联，构成本发明的内容。

本发明的第一方面提供一种载药聚合物胶束，其包含药物活性成分和两亲性聚合物，或由药物活性成分和两亲性聚合物组成，其中所述的药物活性成分选自具有结构式(I)、(II)或(III)的化合物或该化合物的药学上可接受的盐，其可以与一种或多种其它适合的抗肿瘤药物组合：

其中，

A环是

X选自亚烷基、亚烯基、亚环烷基、亚环烯基和亚杂环烷基，它们各自可以进一步被取代；

Y选自(CH₂)_n-N(R^a)₂和