[发明专利]伏立康唑磷酸胆碱酯内盐中间体、制备方法及制备伏立康唑磷酸胆碱酯内盐的方法在审
申请号: | 202110254997.3 | 申请日: | 2021-03-09 |
公开(公告)号: | CN113004328A | 公开(公告)日: | 2021-06-22 |
发明(设计)人: | 许华侨;王威 | 申请(专利权)人: | 重庆西米瑞医药技术有限公司 |
主分类号: | C07F9/6558 | 分类号: | C07F9/6558 |
代理公司: | 成都睿道专利代理事务所(普通合伙) 51217 | 代理人: | 贺理兴 |
地址: | 400050 重庆市九*** | 国省代码: | 重庆;50 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 伏立康唑 磷酸 胆碱 酯内盐 中间体 制备 方法 | ||
本发明涉及医药化工领域,公开了多个伏立康唑磷酸胆碱酯内盐中间体及伏立康唑磷酸胆碱酯内盐及其制备方法,具体地:由式II所示的化合物进行氧化反应制备式IV;将式IV所示的中间体在反应溶剂中溶解,控温反应一定时间;然后加入水解剂,提纯即得式V所示的伏立康唑磷酸胆碱酯内盐中间体V;由式V所示的中间体在缚酸剂作用下,制得式I所示的伏立康唑磷酸胆碱酯内盐。本发明所得中间体均纯度好,收率高;最终制得的伏立康唑磷酸胆碱酯内盐成品收率高,纯度高达99.5%以上;且中间体的制备方法操作简便,成熟可靠,反应路线短,原料易得,适合于大规模工业化生产。
技术领域
本发明涉及医药化工生产领域,具体而言,涉及一种伏立康唑磷酸胆碱酯内盐中间体、其制备方法及利用该中间体制备伏立康唑磷酸胆碱酯内盐的方法。
背景技术
伏立康唑是一种广谱的三唑类抗真菌药,其适应症如下:侵袭性曲霉病;非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症;对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌);由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。主要用于治疗患有进展性、可能威胁生命的感染的患者。
由于伏立康唑水溶性不佳,注射制剂时,需用羟丙基β-环糊精包裹增加溶解性,制剂难度大。另外羟丙基β-环糊精对多种难溶性药物具有较好的增溶作用,但是文献显示该辅料有一定程度的溶血性、肾毒性和致癌性,并可能存在其他尚未查明的毒副作用,国外仅有少数几种特殊适应症的上市制剂(如治疗重症感染、肿瘤的药物)使用了羟丙基β-环糊精。因此,应对该种辅料进行继续深入的研究和观察,而不应作为一种常规的辅料广泛应用于注射剂中。
申请号为CN201410224332.8的中国专利公开一种制备高纯度伏立康唑磷酸酯的方法,主要包括以下步骤:(1)将伏立康唑和有机弱碱溶解在有机溶剂中,滴加三氯化磷溶液,滴毕室温搅拌反应;(2)将上步得到的反应体系降温,冰水混合物进行水解,水解后蒸去有机溶液得到中间体康唑亚磷酸酯;(3)将伏立康唑亚磷酸酯粗品和无机弱碱溶解于水中,滴加氧化剂水溶液,冰浴中搅拌反应,过滤,调节滤液pH值至析出大量固体,过滤得到的固体即为高纯伏立康唑磷酸酯。该方法稳定性不高,所得产品纯度低,且经济效益低,仅仅得到目标产物,无中间可利用的稳定中间体的产出;该方法通过制备得到有酸性的伏立康唑磷酸化合物,以增加伏立康唑的溶解度,然而后续做注射制剂时,还需要将制剂配成盐再用,这给伏立康唑做注射制剂带来了不便。
发明内容
针对现有技术中上述的不足,本发明的第一个目的在于提供伏立康唑磷酸胆碱酯内盐中间体及其制备方法,所得中间体均纯度好,收率高;制备方法操作简便,成熟可靠,反应路线短,原料易得,适合于大规模工业化生产;
本发明的第二个目的在于提供一种利用上述中间体制备得到的伏立康唑磷酸胆碱酯内盐及其制备方法,所得伏立康唑磷酸胆碱酯内盐成品收率高达90%以上,纯度高达99.0%以上;制备方法反应条件温和、工艺简单、成本低、收率高、纯度高,对环境友好,具有较好的经济效益,适用于工业化生产。
为了达到上述目的,本发明采用的解决方案是:
一种合成伏立康唑磷酸胆碱酯内盐的方法,由中间体V制得成品伏立康唑磷酸胆碱酯内盐;具体地,可由中间体IV制得中间体V;可由中间体II制得中间体IV;以离子化胆碱为起始原料,后与伏立康唑反应得到式II所示的伏立康唑磷酸胆碱酯内盐关键中间体II。
具体地,本发明提供四种合成伏立康唑磷酸胆碱酯内盐I的方法,分别如下:
一、本方法以氯化胆碱为起始原料与二氯磷酸2氰基乙酯反应,然后与伏立康唑反应,再水解得氯化胆碱化合物,然后调碱得到伏立康唑磷酸胆碱酯内盐I,其工艺过程如下:
二、本方法先通过氯化胆碱合成氯化亚磷酸氯化胆碱酯2氰基乙酯,然后与伏立康唑反应得化合物II,然后水解得氯化胆碱化合物,然后调碱得到伏立康唑磷酸胆碱酯内盐I,其工艺过程如下:
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