[发明专利]一种化学修饰明胶胶束包被的雷公藤红素药物的制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种化学修饰明胶胶束包被的雷公藤红素药物的制备方法和应用，所述药物包括纳米胶束和包载在纳米胶束内的雷公藤红素药物；所述纳米胶束为油酸与明胶以酰胺键共价作用得到油酸‑明胶两亲分子，或是由取代苯硼酸、油酸与明胶以酰胺键共价作用得到的苯硼酸‑油酸‑明胶两亲分子。相对于现有雷公藤红素制剂技术，本发明采用新型纳米胶束对雷公藤红素进行包载，解决了雷公藤红素水中溶解度小，难以进行溶液型制剂配制的问题；且雷公藤红素胶束具有的纳米尺寸使得雷公藤红素更容易进行有效的透皮给药，有利于提高生物利用度。

技术领域

本发明属于中药制剂领域，具体的说是将中药雷公藤的三萜类单体成分雷公藤红素制成纳米胶束，所述纳米胶束是化学修饰的明胶形成的两亲分子，以及其制备方法和在制备采用透皮给药途径治疗银屑病药物中的应用。

背景技术

雷公藤红素(celastrol，简称CE)，又名南蛇藤素，是从传统中药雷公藤的根部分离得到的一种五环三萜类化合物，可以和体内蛋白的半胱氨酸残基中的巯基发生迈克尔加成反应，生成共轭加成产物影响多种蛋白或酶的活性，从而调节细胞内多种信号途径，产生多种药理作用，如抗炎及免疫抑制、抗肿瘤、抗氧化及抗肥胖等药理作用。近些年雷公藤红素的抗肿瘤活性受到广泛关注，其对肺癌、肝癌、乳腺癌、骨肉瘤、胃癌、白血病、宫颈癌等均具有显著的抑制作用，其抗肿瘤机制涉及阻滞细胞周期、诱导凋亡、抑制血管新生及细胞侵袭和转移等方面，同时也是一种P-糖蛋白(P-gp)抑制剂，可以逆转机体多药耐药等。但是雷公藤红素在生物药剂学分类系统(BCS)中属于BCS II类，水溶性差(溶解度为1.192μg/mL)、溶出度低、生物利用度低、肝和生殖毒性等限制了其临床应用。

聚合物胶束由独特的核壳结构构成。两亲性聚合物至少是由亲水和亲脂两部分组成的高分子聚合物，疏水性的内核可以包载难溶性药物，亲水性外壳将药物与水溶性环境隔开可以稳定胶束，同时防止胶束被机体内网状内皮系统排出体外。聚合物胶束作为给药载体在难溶性药物、基因、显像剂的应用比较广泛，在中药提取分离后得到的单体的制剂之中也有广泛的应用。研究发现将纳米胶束用于经皮给药，具有生物相容性好，对皮肤无刺激作用；纳米级颗粒能提高角质层的水合程度，促进药物透过；具有缓释作用；可以提高难溶性药物生物利用度并极大地降低药物因口服产生的毒性。

明胶纳米颗粒被广泛应用于递送亲水性和疏水性抗癌药物，包括甲氨蝶呤、阿糖胞苷、喜树碱、姜黄素、环己酰亚胺、白藜芦醇、多柔比星、紫杉醇、诺斯卡平等药物以提高抗肿瘤活性，控制药物的释放，靶向作用肿瘤以减少系统生理毒性。其中，油酸修饰明胶已被报道在溶液状态下可自组装形成胶束，是一种潜在的药物传递系统。由于油酸是主要透皮吸收促进剂之一，可用于提高极性到中等极性分子的渗透能力。油酸偶联明胶形成的纳米颗粒可增加药物的经皮吸收，减少副作用，靶向乳腺癌细胞等使药物的细胞毒性效果最大化。

将雷公藤红素用化学修饰的两亲明胶分子包载形成纳米胶束，并采用经皮给药的方式，可有效抑制由银屑病而导致的皮肤炎症及过增生等现象，并可降低雷公藤红素对正常组织的毒副作用。其在银屑病、类风湿性关节炎、皮肤癌及乳腺癌方面的治疗优势，将具有很好的应用开发前景。目前未见用化学修饰的两亲明胶分子包载雷公藤红素形成纳米胶束，并采用经皮给药方式治疗银屑病的研究报道。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种可实现经皮吸收且治疗效果好的雷公藤红素药物。本发明解决上述技术问题所采用的方案是：

一种化学修饰明胶胶束包被的雷公藤红素药物，所述药物包括纳米胶束和包载在纳米胶束内的雷公藤红素药物；所述纳米胶束为油酸与明胶以酰胺键共价作用得到油酸-明胶两亲分子，或是由取代苯硼酸、油酸与明胶以酰胺键共价作用得到的苯硼酸-油酸-明胶两亲分子。

优选地，所述油酸-明胶两亲分子纳米胶束水合粒径为215.3±2nm，Zeta电位为-7.6±0.2mv；所述苯硼酸-油酸-明胶两亲分子纳米胶束水合粒径为267.83±2nm，Zeta电位为-6.0±0.1mv。