[发明专利]一种罂粟碱或其盐药物组合物及制备方法

说明书

本公开涉及一种罂粟碱或其盐药物组合物及制备方法。具体而言，本公开提供了一种包含平均粒径小于2000nm的罂粟碱或其盐的药物组合物，进一步地，所述药物组合物还含有至少一种表面稳定剂。该药物组合物相对于现有的罂粟碱或其盐注射液具有生物利用度高、安全性好等特点。

技术领域

本公开涉及药物制剂领域，具体涉及一种包含平均粒径小于2000nm的罂粟碱或其盐的药物组合物。

背景技术

罂粟碱是阿片中异喹啉类生物碱的一种，可有效抑制环核苷酸磷酸二酯酶，对血管、心脏或其它平滑肌有直接的非特异性松弛作用。水中溶解度约为0.0129mg/ml，LogP为3.0。口服易吸收，但差异大，生物利用度约54％。蛋白结合率近90％。半衰期(t1/2)为0.5～2小时。其代谢过程主要发生在肝内，代谢为无活性的4-羟基罂粟碱葡糖醛酸盐，最终以代谢产物形式经肾排泄。

罂粟碱在临床上应用广泛，需求量大，属于市场亟需药品。目前上市产品盐酸罂粟碱注射液给药方式多样。其中静脉注射，需每3小时给药1次，维持作用时间短，需要反复给药，且存在疗效差、不良反应严重等问题。动脉灌注给药，要求介入设备和全血造影，操作复杂，技术要求高。

因此需要改善罂粟碱半衰期短、反复大剂量给药的问题。改善药物的半衰期方式可以为两类，一是改变药物物料化学性质，如PEG化，降低其血浆代谢能力。另一类则是寻找新的制剂剂型，如脂质体，可以提高药物的药效，降低药物的不良反应，同时可缓慢释放活性成分，延长药效时间。如EP0534916公开了一种罂粟碱脂质体外用制剂，用于改善男性阴茎血流循环，该脂质体平均粒径为145nm。另一方面包合技术也用于改善药物制剂的半衰期，改善患者服药依从性。

纳米混悬剂(nanosuspensions)是一种纳米微粒药物传递系统，利用表面稳定剂的稳定作用，将药物颗粒分散在水中，通过粉碎或者控制析晶技术形成稳定的纳米胶态分散体。当然不论是难溶于水的药物还是既难溶于水又难溶于油的药物，都可以通过此方法制备得到相应的纳米混悬剂。作为一种中间剂型，纳米混悬剂可以进一步制备为适合口服、注射或其他给药途径的药物剂型，从而提高药物的吸收和生物利用度。而且纳米混悬剂能提高制剂中的药物含量，特别适合大剂量、难溶性药物的口服和注射给药。此外，由于处方中不含载体和共溶剂，注射给药的毒副作用很低。

但使用纳米制剂来改善罂粟碱前述液体注射液的半衰期短、反复大剂量给药问题尚未无文献报道。

发明内容

本公开提供了一种药物组合物，其包含平均粒径小于2000nm的罂粟碱或其盐作为活性成分。

在一些实施方案中，所述药物组合物中活性成分平均粒径选自小于2000nm，小于1900nm，小于1800nm，小于1700nm，小于1600nm，小于1500nm，小于1400nm，小于1300nm，小于1200nm，小于1100nm，小于1000nm，小于900nm，小于800nm，小于700nm，小于600nm，小于500nm，小于400nm，小于300nm，小于250nm，小于200nm，小于100nm或更小或任意两数据之间的值。

在一些实施方案中，所述药物组合物中活性成分的粒径D90值选自小于5000nm，小于3000nm，小于2500nm，小于2000nm，小于1800nm，小于1700nm，小于1600nm，小于1500nm，小于1400nm，小于1300nm，小于1200nm，小于1100nm，小于1000nm，小于900nm，小于800nm，小于700nm，小于600nm，小于500nm，小于400nm，小于300nm或更小或任意两数据之间的值。