[发明专利]一种青蒿琥酯基-二苯基脲衍生物ARS-DPU及其制备方法与应用

权利要求书

1.一种青蒿琥酯基-二苯基脲衍生物ARS-DPU，其特征在于，所述青蒿琥酯基-二苯基脲衍生物ARS-DPU的化学结构如(I)所示：

2.制备如权利要求1所述青蒿琥酯基-二苯基脲衍生物ARS-DPU的方法，其特征在于，所述青蒿琥酯基-二苯基脲衍生物ARS-DPU(I)的合成路线如Scheme 1所示，包括如下步骤：

1)酰胺化：氮气保护下，青蒿琥酯的二氯甲烷溶液中加入3-氨基苄胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺DIC和4-二甲氨基吡啶DMAP，待溶解后，室温下搅拌，TLC监测反应进程，待反应结束，加入饱和食盐水，然后用有机溶剂萃取，保留有机相，减压除去溶剂得到固体，再向得到的固体中加入石油醚、过滤，滤渣交替用石油醚和甲醇洗涤，继而在低于35℃下真空干燥，得到高纯度白色固体产物，即中间体(2)；

2)青蒿琥酯基-二苯基脲衍生物ARS-DPU(I)的合成：氮气保护下，将步骤1)得到的中间体(2)溶于DMF溶液、加入三乙胺，缓慢滴加4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯的DMF溶液，室温下搅拌，减压除去低沸点溶剂和三乙胺，加入蒸馏水，二氯甲烷萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得粗品，粗品经硅胶柱层析分离，得白色固体，即产品ARS-DPU(I)。

3.根据权利要求2所述的青蒿琥酯基-二苯基脲衍生物ARS-DPU的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述青蒿琥酯∶3-氨基苄胺∶DIC：DMAP的摩尔比为1∶1.2-2∶1-2∶0.8-1。

4.根据权利要求2所述的青蒿琥酯基-二苯基脲衍生物ARS-DPU的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环中的一种或他们的混合物。

5.根据权利要求2所述的青蒿琥酯基-二苯基脲衍生物ARS-DPU的制备方法，其特征在于：步骤2)中所述的中间体(2)∶4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯的摩尔比为1∶1.2-2。

6.权利要求2-权利要求5任意一项所述制备方法制备的青蒿琥酯基-二苯基脲衍生物ARS-DPU(I)在制备用于逆转现有分子靶向药物肿瘤治疗中耐药性的耐药逆转剂的应用，其特征在于，所述青蒿琥酯基-二苯基脲衍生物ARS-DPU(I)与化疗剂联合使用，化疗剂为索拉非尼或瑞戈非尼。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，肿瘤细胞株为膀胱癌细胞株，膀胱癌细胞株为人膀胱癌T24细胞株。