[发明专利]一种青蒿琥酯基-二苯基脲衍生物ARS-DPU及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种可逆转膀胱癌耐药的青蒿琥酯基‑二苯基脲衍生物ARS‑DPU（I），该衍生物是基于青蒿琥酯（ARS，artesunate）结构改造而获得，该衍生物与瑞戈非尼联合使用，或与索拉非尼联合使用，逆转膀胱癌细胞株对瑞戈非尼、索拉非尼的耐药性，以解决现有分子靶向药物最终会产生耐药，限制其临床应用的问题。

技术领域

本发明涉及肿瘤治疗技术，尤其是可逆转膀胱癌耐药的逆转剂，具体是一种青蒿琥酯基-二苯基脲衍生物ARS-DPU及其制备方法与应用。

背景技术

在恶性肿瘤治疗中，寻找有效的治疗方案，增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，以及克服肿瘤的耐药性是研究人员和临床实践人员长期以来的目标。膀胱癌是泌尿生殖系统中常见的肿瘤，每年大约43万新增病例，在我国居男性泌尿生殖系统恶性肿瘤发病率第1位(Antoni S,Ferlay J,Soerjomataram I,Znaor A,Jemal A,Bray F.Bladder cancerincidence and mortality:a global overview and recent trends.Eur Urol,2017,71(1):96–108.)。膀胱癌主要分为非肌层浸润性膀胱癌(Non-Muscleinvasive BladderCancer,NMIBC)和肌层浸润性膀胱癌(Muscleinvasive Bladder Cancer,MIBC)。膀胱癌的最典型特征是易复发、转移，患者易对药物产生抵抗。目前对于NMIBC的手术治疗技术已十分成熟，术后定期膀胱灌注化疗药物以预防膀胱癌复发，一线的化疗方案包括甲氨蝶呤+多柔比星+长春新碱+顺铂(MAVC)、吉西他滨+顺铂(GC)(Nadal R,Bellmunt J.Management ofmetastatic bladder cancer.Cancer Treat Rev,2019,76:10–21.)。即便如此，仍有50％以上的患者会复发，另外约30％的患者会进展为MIBC(Smith AB,Deal AM,Woods ME,etal.Muscleinvasive bladder cancer:evaluating treatment and survival in theNational Cancer Data Base.BJU Int,2014,114(5):719–726.)。较NMIBC，MIBC的恶性程度更高，复发、转移及死亡率很高(Kamat AM,Hahn NM,Efstathiou JA,et al.Bladdercancer.Lancet,2016,388:2796–2810.)。膀胱癌复发的重要原因之一是癌细胞对化疗药物产生耐药性,因此寻找合适的耐药逆转剂，提高膀胱癌细胞对化疗剂的敏感度，降低化疗剂的使用剂量，从而降低其毒副作用已成为膀胱癌临床治疗的关键。