[发明专利]光敏剂驱动的二聚体前药共组装纳米粒及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种光敏剂(PPa)驱动的氧化敏感的卡巴他赛二聚体前药(CTX‑S‑CTX)共组装纳米粒，属于药物制剂新辅料和新剂型领域。通过硫代羟基乙酸酐和卡巴他赛反应得到前药CTX‑S‑CTX，然后将合成的前药CTX‑S‑CTX、光敏剂和PEG修饰剂溶解到有机溶剂中，缓缓滴加到去离子水中，透析后即得。本发明的共组装纳米制剂实现了载药量高、稳定性好、毒副作用低和肿瘤部位定点解体等技术效果，为开发二聚体前药的递送、光动化疗的联合应用提供新的策略和更多的选择，满足临床中对高效化疗制剂的迫切需求。

技术领域

本发明属于药物制剂新辅料和新剂型技术领域，具体涉及一种光敏剂驱动的氧化敏感的卡巴他赛二聚体前药共组装纳米粒，具体涉及包括光敏剂(焦脱镁叶绿酸a，PPa)驱动的氧化敏感的卡巴他赛二聚体前药共组装纳米粒的构建以及其在药物传递中的应用。

背景技术

目前，人类健康不断受到多种恶性肿瘤的威胁，尽管各种新兴的治疗方法已经被开发用于癌症治疗，化疗仍然是临床实践中最常用的治疗方法之一。由于大多数常规化疗药物的理化性质较差，肿瘤靶向能力较差，导致临床化疗结果往往不尽人意。此外，由于治疗窗口狭窄，一些化疗药物通常会导致严重的全身毒性。近年来，纳米技术已被广泛应用于解决化疗药物溶解性差和脱靶效应等问题。多种纳米药物已被开发并应用于癌症治疗，如紫杉醇白蛋白纳米粒(Abraxane)。值得注意的是，大多数的药物由于被非共价包裹在纳米载体中，从而导致了载药量低、药物易泄漏和载体相关毒性等缺陷。此外，复杂的制备技术已被广泛认为是阻碍大多数常规纳米药物临床成功转化的主要障碍之一。因此，科学家们致力于构建一种简单、高效的纳米粒给药系统(nano-DDS)用于癌症的治疗。

近十年来，人们努力开发无载体的前药自组装的纳米粒。前药自组装纳米粒具有制备简便、重现性好、载药能力高和可忽略载体材料诱导的毒性等显著优势，为抗癌药物传递提供了一个很有前途的平台。特别是同型二聚体前药的自组装纳米粒子作为一种独特而有前途的纳米制剂，已经引起了广泛关注。同型二聚体药物前体纳米组装不仅具有与前药纳米粒相同的优点，而且比单体药物的前药纳米粒具有更高的载药能力。然而，大多数同型二聚体前药由于具有对称的分子结构通常具有较差的自组装能力和组装稳定性。因此，迫切需要解决同型二聚体前药的组装能力问题。

光动力治疗(PDT)是一种被临床认可的非侵入性的治疗方式，具有局部选择性和低的毒性。在激光照射下，光敏剂产生的活性氧(ROS)可杀死肿瘤细胞。值得注意的是，大多数具有高度共轭芳香结构的光敏剂通常表现出较强的分子间力。疏水的光敏剂赋予纳米体系更强的分子间疏水力、氢键力以及π-π堆积作用。

化疗与PDT联合是通过化疗药物与光敏剂的协同作用提高肿瘤治疗效率的有效策略。更重要的是，减少化疗药物的剂量可以显著减轻化疗相关的毒副作用，研究开发一种用于增强化学治疗和光动力的协同治疗效果的光敏剂驱动的同型二聚体前药纳米组装体是当前亟待研究的重要课题。

发明内容

基于背景技术所述的技术问题，本发明进一步为了解决CTX疏水性差、难溶于水、包载于聚合物中导致载药量低、药物泄露和辅料相关毒性差等问题，设计一种光敏剂焦脱镁叶绿酸a(PPa)驱动的氧化敏感的二聚体前药纳米粒，从而实现载药量高、稳定性好、毒副作用低和肿瘤部位定点解体等技术效果，进而解决了二聚体前药的自组装问题和光敏剂的聚集诱导引起的淬灭(ACQ)效应，提高了化疗和光动力学的联合治疗效果。

本发明的目的是合成氧化敏感的二聚体前药(CTX-S-CTX)以及PPa驱动的二聚体前药(CTX-S-CTX)共组装纳米粒(CTX-S-CTX/PPa纳米粒)，包括药物(PPa和CTX-S-CTX)单独组装而成，或药物PPa和CTX-S-CTX和PEG修饰剂(DSPE-PEG_2K)组装而成的纳米粒。

本发明通过以下技术方案实现上述目的：