[发明专利]一种苯磺顺阿曲库铵的纯化方法

说明书

本发明提供一种苯磺顺阿曲库铵的纯化方法。所述苯磺顺阿曲库铵的纯化方法具体包括以下步骤：(1)将反应液浓缩后，采用硅胶柱层析纯化，并采用含苯磺酸的非醇溶剂进行洗脱，得到洗脱液；(2)将步骤(1)得到的洗脱液浓缩后，进行复溶和洗涤，得到粗纯化液；(3)将步骤(2)得到的粗纯化液浓缩后，进行复溶、脱色和干燥，得到苯磺顺阿曲库铵纯品。本发明所述纯化方法简单，更适合工业化，且由本发明所述方法纯化得到的苯磺顺阿曲库铵的HPLC纯度＞99.0％，最大已知杂质＜0.30％，最大未知杂质＜0.10％。

技术领域

本发明属于药物纯化技术领域，具体涉及一种苯磺顺阿曲库铵的纯化方法。

背景技术

苯磺酸阿曲库铵由英国Glaxo welcome公司开发，并于1996年在英国上市，为非去极化肌肉松弛药，具有起效快、作用时间短，治疗剂量不影响心、肝、肾功能和无积蓄性等特点，临床广泛用于防治各种需要肌肉松弛或控制呼吸的情况。

苯磺顺阿曲库铵是苯磺酸阿曲库铵单一异构体，是新一代的肌松剂，作用强度约为阿曲库铵的3倍，通过非肝非肾代谢且不释放胺，具有心血管保护性。

苯磺顺阿曲库铵合成路线较为简单，如下所示：

上述反应过程会产生(反反异构体、顺反异构体以及顺顺目标构型)，需要通过柱层析纯化去除异构体(反反异构体、顺反异构体)。目前，传统工艺采用二氯甲烷和醇混合溶剂进行洗脱，洗脱液采用直接浓缩的方式，醇会和产物会产生较大醇解杂质，导致最终成品杂质超标；而如果将洗脱液水洗后再浓缩，会避免醇解杂质产生，但是由于洗脱液体积很大，需要的水的量也非常大，终产品顺苯有一定的溶解度，导致水洗时损失很大。

因此，开发一种后处理更简单，更适合工业化、且得到高质量的终产品的纯化方法是本领域研究的重点。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种具有加热功能的表皮电子纹身及其制备方法和应用。本发明由导电油墨形成特定的纹身图案，既保证了纹身的加热面积，又保证了纹身的透气性。

为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种苯磺顺阿曲库铵的纯化方法。所述纯化方法简单，更适合工业化，且由本发明所述方法纯化得到的苯磺顺阿曲库铵，HPLC纯度＞99.0％，最大已知杂质＜0.30％，最大未知杂质＜0.10％。

为达此目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供一种苯磺顺阿曲库铵的纯化方法，所述苯磺顺阿曲库铵的纯化方法具体包括以下步骤：

(1)将反应液浓缩后，采用硅胶柱层析纯化，并采用含苯磺酸的非醇溶剂进行洗脱，得到洗脱液；

(2)将步骤(1)得到的洗脱液浓缩后，进行复溶和洗涤，得到粗纯化液；

(3)将步骤(2)得到的粗纯化液浓缩后，进行复溶、脱色和干燥，得到苯磺顺阿曲库铵纯品。

在本发明中，所述反应液无需后处理，将溶剂乙腈浓缩干，然后直接进行柱层析，工艺步骤更加简单，无损失；柱层析过程中采用无醇的溶剂体系，避免了在浓缩过程酯交换，只需水洗除去多余的苯磺酸，无需纯化；浓缩后，溶于酸性水中，脱色后直接冷冻干燥得到合格成品(纯度＞99.0％，最大已知杂质＜0.30％，最大未知杂质＜0.10％)，相比传统的用无水乙醚析晶得到成品，该工艺生产成本更低，更安全，对环境更有优势。步骤(1)的反应液中包括苯磺阿曲库铵的反反异构体、顺反异构体和顺顺目标构型及反应溶剂。

优选地，步骤(1)中，所述反应液中的溶质按质量百分含量计包括：苯磺酸阿曲库铵的反反异构体3.0-5.0％、苯磺酸阿曲库铵的顺反异构体30-35％、苯磺酸阿曲库铵的顺顺目标构型50-55％；