[发明专利]附子中的C20

说明书

本发明属医药技术领域，公开了附子中的C₂₀二萜生物碱、其制备及其用途。具体公开了如通式(I)所示的一类C₂₀二萜生物碱类化合物，其药物组合物和应用。本发明的化合物在安全剂量下可剂量依赖性发挥的镇痛作用活性。动物实验结果证明：化合物具有一定的镇痛作用，有望成为与疼痛相关的疾病的治疗药物。

技术领域

本发明涉及从中药附子中提取分离纯化得到新的C₂₀二萜生物碱类化合物，及其衍生物和药用盐类，以及在制备预防和治疗急性或慢性疼痛等疾病中的应用。属医药技术领域。

背景技术

附子是中医应用最广泛、历史最悠久的药物之一，被誉为“回阳救逆第一要药”。主产于四川、陕西、云南等地，为毛茛科乌头属植物乌头(Aconitum carmichaelii Debx.)的侧根及其加工品^[1,2]。一般于6月下旬至7月上旬采挖，除去母根、须根及泥沙的药材称“泥附子”^[2]，后根据炮制方法的不同，生产出不同的饮片，分别称为生附子、盐附子、黑附子(黑顺片)、白附片、淡附片等^[3,4]。目前，市场流通的饮片主要来源于四川江油道地产区^[5]。

附子始载于《神农本草经》，被列为有毒下品中药，具有回阳救逆、补火助阳、散寒止痛之功效，常用于治疗亡阳虚脱、肢冷脉微、虚寒吐泻久痢、寒湿痹痛等病症^[1,2,6]。在《伤寒论》和《金匮要略》中记载37个方剂中使用附子，如四逆汤等^[7]。现代研究表明，附子提取物及一些成分具有抗炎镇痛、强心、抗心律失常、扩张血管、心肌保护和抗肿瘤等活性，中医临床主要用于心血管疾病、炎症和癌症等治疗^[8–10]。除明确的临床疗效外，附子具有极强的心脏和神经毒性，误食或用药不慎可至中毒^[11]。鉴于其疗效佳和毒性强的特点，长久以来一直是中药相关研究的热点之一。

附子的化学成分研究始于20世纪60年代。目前为止，从附子中已分离鉴定了200余个化合物，主要为二萜生物碱类^[9,10]。其中C₁₉-二萜生物碱占据了近一半的数量，其次为C₂₀-二萜生物碱。此外，还有黄酮类、木质素类、异喹啉类生物碱、神经酰胺类、脂肪酸类等^[12–22]。尽管附子传统以水煎煮使用，然而以往关于附子化学成分的研究，以有机溶剂(甲醇或乙醇)提取为主，并且在提取分离过程中多数情况使用碱化(Na₂CO₃或NH₄OH)和酸化(HCl或H₂SO₃)处理^[12–41]；尤其是已有大量研究结果显示，煎煮过程可使毒性较大的双酯型二萜生物碱降解为毒性较小或无毒性的单酯型或醇胺型二萜生物碱，同时有可能产生药效物质，从而起到减毒增效的作用^[8,11]。针对临床实际使用、更具药用价值的附子水煎剂化学成分的研究很少。本项目组围绕附子水提取物化学成分，开展了十余年的系统研究，取得了一系列研究进展^[42-51]。

抗炎镇痛药物在临床上的使用非常广泛，无论是处方药物，还是非处方药物，都具有非常大的使用量。目前，临床上应用范围最广的抗炎镇痛药物为传统的非甾体类药物，代表性药物主要为阿司匹林、对乙酰氨基酚和布洛芬。然而，传统的非甾体类抗炎镇痛药物治疗过程中通过抑制环氧合酶Ⅱ作用的发挥，进而抑制炎症性前列腺素合成来实现抗炎和镇痛。但在药物作用发挥过程中，环氧合酶Ⅰ也会受到抑制，从而导致生理性前列腺素的合成大量减少，导致患者出现胃肠道副反应，比如胃肠粘膜糜烂、溃疡等，严重时，患者会出现凝血功能障碍、肾脏毒性等症状。此外，血液系统症状、心血管系统症状等也为抗炎镇痛药物服用过程中经常发生的不良反应，严重影响患者用药的安全性病极大限制了传统抗炎镇痛药物的临床应用范围。因此，急需研制出副作用小、临床应用范围广的抗炎镇痛药物。