[发明专利]一类苦参碱型二聚体生物碱类化合物、其药物组合物及其应用

说明书

本发明属于医药技术领域，具体公开了一类苦参碱型二聚体生物碱类化合物及其制备方法、药物组合物和用途，具体而言，本发明涉及式(I)所示的生物碱化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体及其制备方法，含有一个或多个该类化合物的组合物，和该类化合物在制备预防和/或治疗肝损伤相关的疾病药物中的用途。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及药物纯化鉴定和药理学领域，具体而言，涉及一类从苦豆子中分离得到的苦参碱型二聚体生物碱类新骨架化合物或其药学上可接受的盐及其在制备预防、缓解和/或治疗肝损伤药物中的应用。

背景技术

肝脏是人类与动物最重要的器官之一，是内源性和外源性物质代谢清除最主要的场所，在药物代谢和外源性毒性物质解毒过程中肝脏扮演着最重要的角色，但它极容易遭受到多种因素的损伤，如：肝炎病毒、药物毒性、食物发霉或酒精等。由这些因素引发的急性肝损伤(Acute liver failure，ALF)会导致肝细胞大面积坏死或凋亡、肝细胞脂肪变性、炎症反应以及氧化应激，甚至肝功能损害，严重的肝脏损伤导致肝脏功能的丧失并进展成为肝衰竭，进而可能引发肝纤维化、肝硬化或者肝癌。因此，采取有效改善肝脏损伤的措施，可能对肝脏疾病的防治起到至关重要作用

苦豆子(Sophora alopecuroides)是豆科(Leguminosae)槐属多年生草本或矮灌木植物，其全草、根及种子均可入药，具有清热解毒、抗菌消炎的作用。化学成分研究结果表明，苦豆子含有生物碱类、黄酮类、挥发油、多糖等多种成分，其中生物碱类是苦豆子的主要活性成分。现代药理研究结果表明，苦豆子生物碱具有抗肿瘤、抑菌、抗病毒、抗肝纤维化、抗肝损伤等药理作用。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供一类苦豆子中的新骨架生物碱，及其制备方法、药物组合物和制备预防、缓解和/或治疗肝损伤药物中的应用。

申请者研究发现苦豆子生物碱具有抗肝损伤的功效，并从苦豆子中分离得到了一类具有11个连续手性中心的6/6/6/6/4/6/6/6/6九环结构的新骨架生物碱，化学结构如下。经药理学实验证明，化合物1能够有效缓解对乙酰氨基酚(APAP)诱导的肝细胞毒性、减少肝细胞凋亡。体内试验结果表明，在APAP诱导的小鼠急性肝损伤(ALF)模型中，化合物1能够降低APAP的毒性，减轻肝脏组织病理学改变；降低丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)水平；超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽(GSH)的耗竭、肝细胞坏死以及肝脏出血均被明显抑制。

为解决本发明的技术问题，本发明提供了如下技术方案：

本发明技术方案的第一方面提供了一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，该化合物的结构如下：

其中：

R选自氧或无。

上述的药学上可接受的盐是指为药学上可接受的并且具有母体化合物所需的药理活性的盐，选自化合物与相应的有机酸、无机酸反应形成的药学上可接受的盐。所述的有机酸盐包括，但并不限于丙二酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、苹果酸盐、苯甲酸盐、己二酸盐、富马酸盐或琥珀酸盐，所述的无机酸盐包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或氢溴酸盐。

进一步的，所述的化合物选自：