[发明专利]含嘧啶-哌嗪环的5-氨基噻唑甲酰胺类化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了含嘧啶‑哌嗪环的5‑氨基噻唑甲酰胺类化合物，该化合物是采用Boc氨基保护的5‑氨基噻唑‑2‑甲酸乙酯经过水解、酸化、缩合、脱保护、再缩合等反应后制备获得的。该化合物制备方法简单，该化合物不仅具有现有治疗白血病药物的抗癌活性基团，还通过氮原子位置的特殊变化使其获得了良好的抗癌细胞效果的同时还对治疗慢性髓细胞样白血病具有很好的疗效，而且对人体的毒副作用小，具有非常广阔的市场前景。

技术领域

本发明涉及一种5-氨基噻唑类化合物，具体涉及一种含嘧啶-哌嗪环的5-氨基噻唑甲酰胺类化合物及其制备方法和用途，属于抗癌药物技术领域。

背景技术

慢性髓细胞白血病是一种影响血液以及骨髓的恶性肿瘤，由骨髓干细胞发生变异所引起，这种恶变引起的干细胞繁殖速度快，使得白细胞不受机体控制一直生长。调查显示每年约有十多万患者发病，并且大多数患者的生存期只有3-4年，临床上对于如何防治慢性髓细胞白血病一直是一个医学难点。

目前，达沙替尼是一种2-氨基噻唑类药物，并且在临床上治疗慢性髓细胞白血病已经取得良好效果。体外研究表明，达沙替尼是CYP3A4的底物。达沙替尼与强效抑制CYP3A4的药物(例如酮康唑、伊曲康唑、红霉素、克拉霉素、利托那韦、泰利霉素)同时使用可增加达沙替尼的暴露。因此，在接受达沙替尼治疗的患者中，不推荐经全身给予强项的CYP3A4抑制剂。根据体外实验的结果，在临床相关的浓度下，达沙替尼与血浆蛋白的结合率大约是96％。尚未进行研究评价达沙替尼与其它蛋白质结合药物的相互作用。发生置换的可能性及临床意义尚不详。动物研究已经证实了该药的生殖毒性。达沙替尼对人体的潜在危险尚不明确。除非有明确的需要，达沙替尼对精子的作用尚不详，由于缺少安全性和疗效数据，不推荐本品用于儿童和18岁以下的青少年。老年人(一般年龄≧65岁)的患者使用达沙替尼有可能出现体液潴留和呼吸困难事件。

临床研究发现，达沙替尼在哺乳动物中，其口服生物利用度仅为15％-35％，其原因可能是与药物的首过效应或者不能完全吸收有关。达沙替尼具有pH依赖溶解度且是通过口服来生物利用的，达沙替尼在酸性条件下稳定且易被溶解吸收，据达沙替尼的体外溶解数据显示，在pH4时，溶解量超过691μg/ml，但是当pH4时，其溶解度就会急剧下降，从pH值为4.26时215μg/ml的溶解量到pH值为6.89时不到1μg/ml溶解量。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种含嘧啶-哌嗪环的5-氨基噻唑甲酰胺类化合物及其制备方法和用途，该化合物不仅具有现有治疗白血病药物的抗癌活性基团，还通过氮原子位置的特殊变化使其获得了良好的抗癌细胞效果的同时还具有对人体的毒副作用小的效果。

为实现上述目的，本发明所采用的技术方案具体如下所述：

根据本发明的第一种实施方案，提供一种含嘧啶-哌嗪环的5-氨基噻唑甲酰胺类化合物，该化合物为具有结构式(I)所示的化合物：

具有结构式(I)的化合物是通过以下方法制备获得的：将具有Boc氨基保护的5-氨基噻唑-2-甲酸乙酯进行水解，水解产物再与2-氯-6-甲基苯胺进行缩合并将该缩合产物进行脱保护后获得酰胺类化合物。接着将酰胺类化合物与4,6-二氯-2-甲基嘧啶进行缩合并将该缩合产物与N-羟乙基哌嗪再次进行缩合即获得具有结构式(I)的化合物：(N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-((6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-2-甲酰胺)。

根据本发明的第二种实施方案，提供一种制备具有结构式(I)的含嘧啶-哌嗪环的5-氨基噻唑甲酰胺类化合物的方法或制备如第一种实施方案所述具有结构式(I)的含嘧啶-哌嗪环的5-氨基噻唑甲酰胺类化合物的方法：

该制备方法如下：