[发明专利]一种具有抑制有机阴离子转运体1活性的化合物及制备方法和应用

说明书

一种具有抑制有机阴离子转运体1活性的化合物及制备方法和应用，属于医药技术领域，本发明提供了通式I所示的一种全新结构的具有抑制有机阴离子转运体1活性的化合物，并同时提供其制备方法和用于治疗和/或预防高尿酸血症和痛风病的药物中的应用。为开发新型有机阴离子转运体1抑制剂提供了新产品，为高尿酸血症和痛风的治疗提供了新的治疗思路，同时为制备该类化合物提供了制备方法具有一定指导意义。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种具有抑制有机阴离子转运体1(URAT1)活性的化合物及其制备方法和应用。

背景技术

尿酸是人体嘌呤代谢的最终产物，主要以原型经由肾脏排泄。当黄嘌呤氧化酶催化次黄嘌呤和黄嘌呤生成尿酸过多或因机体原因导致尿酸排泄减少时，血清尿酸水平将升高，总体水平超过0.42mmol/L，即被称为高尿酸血症。长期高尿酸血症是诱发痛风、心血管疾病、慢性肾病和II型糖尿病的重要因素。体内尿酸在肾小球自由滤过，且超过90％尿酸会被重新收回血液，仅有低于10％的尿酸被排出体外，该重吸收过程主要由有机阴离子转运体1(URAT1)介导。对URAT1抑制可以促进体内尿酸的排泄，因此，URAT1是降尿酸的主要靶点。目前已上市的URAT1抑制剂主要是苯溴马隆和雷西纳德。然而，由于严重的肝毒性，苯溴马隆在部分国家已经撤市。此外，雷西纳德具有心血管毒性并且可以造成肝肾损伤。因此，研制高效低毒的URAT1抑制剂具有良好的应用前景。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有抑制有机阴离子转运体1(URAT1)活性的化合物及其药学上可接受的盐，同时还提供所述化合物的制备方法和其在制备抗痛风药物中的应用。

具有通式I所示的有机阴离子转运体1活性的化合物，或其在药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、药用的溶剂化物；

所述通式I为：

其中：

R₁为H、C1-C7烷基、C2-C6烯基、取代或未取代的芳环甲基，所述取代基为卤素、C1-C6烷基或烷氧基，所述芳环为苯环或吡啶；

R₂为H、卤素、甲基、甲氧基或氰基；

R₃为1-2个H、卤素、甲基或甲氧基；

-COOH位于对位、间位或邻位；

所述卤素为氟、氯或溴。

进一步的，所述具有抑制有机阴离子转运体1活性的化合物，其为下述化合物1～44中的任一种；

本发明还提供了一种如通式II所示的中间体化合物，用于制备所述的具有抑制有机阴离子转运体1活性的化合物或该化合物在药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、药用的溶剂化物；

其中：

R₁为H、C1-C7烷基、C2-C6烯基、取代或未取代的芳环甲基，所述取代基为卤素、C1-C6烷基或烷氧基，所述芳环为苯环或吡啶；

R₂为H、卤素、甲基、甲氧基或氰基；

R₃为1-2个H、卤素、甲基或甲氧基；

-COOH位于对位、间位或邻位；

R₄为-CH₃或-CH₂CH₃；

所述卤素为氟、氯或溴。