[发明专利]一种非索替尼晶型及其制备方法

说明书

本发明提供了N‑((3S,4S)‑3‑((6‑(2,6‑二氯‑3,5‑二甲氧基苯基)喹唑啉‑2‑基)氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)丙烯酰胺的新晶型及其制备方法。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，尤其涉及N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)丙烯酰胺的新晶型及其制备方法。

背景技术

FGFR4是局部晚期或转移性肝细胞癌(HCC)患者的致癌驱动因子。FGF19作为FGFR4的配体，可激活FGFR4，从而促进肝细胞增殖和调节肝内胆酸平衡。大约30％的HCC患者存在FGF19/FGFR4信号通路的异常激活。非索替尼(BLU-554)是由Blueprint Medicines开发的一款在研的强效、高选择性成纤维细胞生长因子受体-4(FGFR4)抑制剂，用于治疗FGFR4驱动的晚期HCC。该药物尚未上市，其临床I期试验数据表明，非索替尼单药在具有多次治疗史的局部晚期或转移性肝细胞癌(HCC)患者中表现出临床疗效和良好的耐受性。该药物可以刺激T细胞浸润到肿瘤微环境中，这提示它联合抗PD-L1抑制剂将有可能在FGFR4驱动的晚期HCC患者中展现出更强的疗效。

非索替尼(BLU-554)的化学名称为N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)丙烯酰胺，化学式为C₂₄H₂₄Cl₂N₄O₄，分子量为503.38，其分子结构式如下所示：

现有技术中，尚无关于式(I)化合物晶型的报道。专利WO2015061572报道了式(I)化合物，但未披露关于其晶型的信息。

对于药物研发领域而言，对多晶型的研究是一个至关重要的内容。晶型不同可造成药物的溶解度、稳定性和流动性等差异，从而影响药物的安全性和有效性，进而导致临床效果的不同。为了得到稳定的、适于药用的剂型，需要提供稳定性高、可工业化生产的晶型。因此，本领域亟待针对该化合物的晶型开展研究，以找到满足药物开发、制剂配方制备及工业化生产需要的晶型。

发明内容

本发明的目的是提供易于制备、稳定性高的式(I)化合物的新晶型，以满足药物研究及工业化生产的需要。

本发明的第一方面，提供了一种式(I)化合物的晶型：所述晶型包括晶型XM-I和/或晶型XM-II。

其中，所述晶型XM-I的XRPD图包括3个或3个以上选自下组的2θ值：5.9°±0.2°、8.2°±0.2°、12.0°±0.2°、20.1°±0.2°、23.8°±0.2°；

所述晶型XM-II的XRPD包括3个或3个以上选自下组的2θ值：4.2°±0.2°、16.7°±0.2°、20.9°±0.2°、23.0°±0.2°、29.7°±0.2°。

优选地，所述晶型XM-I具有选自下组的一个或多个特征：

1)所述晶型XM-I的XRPD图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：5.9°±0.2°、8.2°±0.2°、10.3°±0.2°、10.6°±0.2°、10.9°±0.2°、11.7°±0.2°、12.0°±0.2°、13.0°±0.2°、13.9°±0.2°、16.5°±0.2°、17.4°±0.2°、17.8°±0.2°、18.1°±0.2°、19.0°±0.2°、20.1°±0.2°、20.6°±0.2°、21.4°±0.2°、22.2°±0.2°、23.1°±0.2°、23.8°±0.2°、24.9°±0.2°、26.6°±0.2°、27.5°±0.2°、28.3°±0.2°、29.1°±0.2°、31.4°±0.2°。

2)所述晶型XM-I具有基本如图1所示的XRPD图；