[发明专利]一种γ-咔啉衍生物的合成方法

说明书

本发明实施例提供了一种γ‑咔啉衍生物的合成方法，所述方法包括：将化合物I与R2‑烯基硼酸酯进行C‑H烯基化反应，获得化合物II；将所述化合物II脱去嘧啶基团，获得化合物III；将所述化合物III进行甲酰化反应，获得化合物IV；将所述化合物IV进行串联的亚胺化和环化反应，获得化合物V所示的γ‑咔啉衍生物；反应式如下所示，R¹选自C1‑C6的烷基、甲氧基、烷氧基、苄氧基、酯基、乙酰基、氰基和卤素，R²选自C1‑C6的烷基、芳基取代的烷基、萘环、芳香杂环、苯基和取代苯基。利用吲哚作为起始原料从头构建，原料来源广泛；步骤简单；反应效率高；γ‑咔啉的氮原子上没有取代基团，有利于氮原子的后期结构修饰。

技术领域

本发明实施例涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种γ-咔啉衍生物的合成方法。

背景技术

咔啉衍生物是一类重要的天然含氮生物碱，其分子结构是由吲哚并吡啶的三环结构组成，具有较大的平面芳香体系。具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤以及抑制中枢神经系统等重要的生物活性和药理活性。据分子内吡啶氮原子位置的不同，分为α-咔啉，β-咔啉，γ-咔啉和δ-咔啉。其中，由于β-咔啉在自然界中存在最为广泛，它们能抑制拓扑异构酶、细胞周期蛋白依赖性激酶和DNA的合成。并能嵌入DNA中，所有这些作用使它们具有很强的抗肿瘤活性。然而，相对于被广泛研究的β-咔啉而言，γ-咔啉的相关研究较少。近些年，作为β-咔啉的生物电子等排体，γ-咔啉衍生物也越来越多地受到研究工作者的关注，对其进行了一系列的研究与结构优化。研究发现，γ-咔啉类衍生物不像β-咔啉类衍生物那样具有强烈的抗肿瘤活性。它们的生物学活性表现为5-HT受体的抑制作用。

目前，γ-咔啉衍生物的合成方法主要有：(1)利用含有特殊官能团(如胺基)的γ-咔啉作为原料进行衍生化和结构修饰。(2)利用吲哚亚胺或者吲哚肟醚与烯烃或者炔烃，通过金属催化的环化反应制备。(3)利用N-苯基吡啶胺作为原料，通过金属催化的分子内环化反应制备。(4)通过官能化的吲哚-3-甲醛与醛和乙酸铵的三组分串联反应制备。但是，现有方法存在一些不足：(1)原料来源不广泛，需要利用吲哚经过多步反应制备。(2)合成步骤繁琐且条件较为苛刻。(3)反应效率较低，且区域选择性不好，不具备放大反应前景。(4)γ-咔啉的氮原子上具有取代基团，不利于氮原子的后期结构修饰。

因此，利用简单易得的原料，发展一种“从头构建”、普遍适用且具有一定放大应用前景的合成方法，以高效地制备各种取代的-咔啉衍生物，这对于满足大量药物分子活性筛选的需求，以及快速开发γ-咔啉的候选药物具有重要意义。

发明内容

本发明实施例的目的是提供一种γ-咔啉衍生物的合成方法，该方法“从头构建”，利用简单易得的吲哚作为起始原料，原料来源广泛；合成步骤较简单；反应效率高；γ-咔啉的氮原子上没有取代基团，有利于氮原子的后期结构修饰。

本发明实施例的目的在于提供一种γ-咔啉衍生物的合成方法，所述方法包括：

将化合物I与R²-烯基硼酸酯进行C-H烯基化反应，获得化合物II；

将所述化合物II脱去嘧啶基团，获得化合物III；

将所述化合物III进行甲酰化反应，获得化合物IV；

将所述化合物IV进行串联的亚胺化和环化反应，获得化合物V所示的γ-咔啉衍生物；

其中，反应式如下所示：

取代基R¹选自C1-C6的烷基、甲氧基、烷氧基、苄氧基、酯基、乙酰基、氰基和卤素，且所述取代基R1的位置选自吲哚环上的3,4,5,6位；