[发明专利]一种微通道连续合成烟酸占替诺的方法

说明书

本发明涉及一种微通道连续合成烟酸占替诺的方法，向微通道反应器第一反应模块内通入2‑甲氨基乙醇与环氧氯丙烷进行加成反应；加成反应料液进入第二反应模块，同时向第二模块中加入茶碱钠盐的乙醇溶液进行缩合反应；缩合反应料液固液分离，收集料液，在成盐釜中加入烟酸反应生成烟酸占替诺，降温结晶分离后得到烟酸占替诺粗品，该方法能够实现连续化反应，且反应时间短、效率高、温度控制稳定、产品收率高，适用于工业化生产要求。

技术领域

本发明涉及化学原料药有机合成技术领域，尤其涉及一种微通道连续合成烟酸占替诺的方法。

背景技术

烟酸占替诺，化学名称：7-[2-羟基-3-[(2-羟乙基)甲氨基]-丙基]茶碱烟酸盐，是一种血管扩张药，用于治疗缺血性脑血管疾病及中风后遗症、脑外伤、脑手术后遗症等脑损伤疾病，亦用于血栓闭塞性脉管炎、静脉炎等。

目前烟酸占替诺主要工业生产路线为环氧氯丙烷与甲胺乙醇反应生成氯胺丙醇，氯胺丙醇再与茶碱缩合后与烟酸成盐。该生产路线的生产模式均为间歇反应，存在设备繁多，反应周期长，劳动强度大，工艺参数控制波动大，收率低等问题，并且中间产物氯胺丙醇性质不稳定，不能长时间放置，需要现制现用，给生产造成不便，另外加成反应放热剧烈，温度不易控制，不仅影响反应效果，且存在安全风险。

发明内容

针对目前反应周期长、工艺参数控制不稳定、产品收率低等问题，本发明提供一种反应时间短、效率高、温度控制稳定以及产品收率高的微通道连续合成烟酸占替诺的方法。

为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：

一种微通道连续合成烟酸占替诺的方法，具体包括以下步骤：

1)向微通道反应器第一反应模块内通入2-甲氨基乙醇与环氧氯丙烷进行加成反应，控制所述加成反应的温度为15～50℃，料液停留时间为5～150s；

2)将所述加成反应的料液和茶碱钠盐的乙醇溶液通入第二反应模块进行缩合反应，控制所述缩合反应的温度为50～90℃，料液停留时间为10～80s；

3)将所述缩合反应的料液通入降温模块进行降温，控制料液出料温度为20～50℃，料液停留时间为15～100s；

4)将降温后的料液固液分离；

5)向固液分离后的料液中加入烟酸进行反应，降温离心得到烟酸占替诺粗品；

相对于现有技术，本发明提供的一种微通道连续合成烟酸占替诺的方法，具有以下优势：

(1)本发明将加成与缩合反应过程采用第一和第二反应模块串联的微通道反应技术代替釜式间歇反应，并通过对各步反应温度和时间的控制，实现了该反应过程的连续化，使反应时间由几个小时缩短至几分钟之内，不仅生产效率大幅度提高，同时也避免了因反应时间过长而产生的其它副反应，在加成与缩合连续化反应的进行下，加成产物得到1-氯-3-[(2-羟乙基)甲氨基]-2-丙醇，该加成产物即产即用，避免了因放置时间长而分解变质的风险。

(2)本发明所用的微通道反应器有极大的比表面积，使微通道反应器具有良好的换热性能，加成反应过程中释放出大量热量能够迅速导出，不需要溶剂就能很好的控制反应温度，避免局部过热的现象发生，提高工艺安全性，减少了工艺过程中溶剂的使用，同时也减少了杂质的生成，提高了产品转化率和质量，适用于工业化生产要求。

(3)缩合反应是亲核取代反应，需要将茶碱转化成茶碱钠盐才能进行，本发明直接将茶碱钠盐用于烟酸占替诺的合成，大幅度的降低了原材料成本。

优选地，所述2-甲氨基乙醇、环氧氯丙烷和茶碱钠盐的进料的摩尔流速比为1.0～1.1：1.05～1.2：1，更优选1.03～1.07：1.07～1.10：1。

优选地，步骤1)中，控制所述加成反应温度为20～40℃，料液停留时间为20～80s。