[发明专利]一种己酮可可碱杂质的制备方法

说明书

公开了一种己酮可可碱杂质的制备方法，该方法包括将己酮可可碱加至反应溶剂中，搅拌使其溶解，加入碱，控温反应，反应结束，浓缩反应液，残余物加入溶剂萃取，萃取相经水洗、干燥、浓缩，得到己酮可可碱杂质。该方法具有操作简单，产品纯度高的优点。

技术领域

本申请属于化学制药领域，涉及一种化学药物己酮可可碱相关杂质的制备方法。

背景技术

注射用己酮可可碱(Pentoxifylline Injection)作为改善微循环的首选治疗药物，广泛用于治疗心血管疾病、败血症、眼部循环不良、糖尿病、抗肝纤维化等等。从药理作用上看，己酮可可碱可以依赖性的降低血液的黏度，提高红细胞变性，改善白细胞的血流变特性的作用，并能够抑制嗜中性粒细胞的黏附和激活，增加血流，影响微循环，并提高组织的供氧量。

己酮可可碱于1984年8月30日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，上市剂型为400mg缓释片，目前国内有较多制剂生产厂家，剂型涉及注射液、缓释片、肠溶胶囊等。相对于制剂企业众多，原料药己酮可可碱的生产企业较少，基于国家药监局原料药备案登记平台的信息，目前国内仅有少量厂家进行了原料药的备案登记。

根据已公开的文献信息，己酮可可碱的合成路线较少，常见的制备方法是以3-甲基黄嘌呤为原料，经过甲基化制备得到中间体可可碱，可可碱与6-溴-2-己酮反应，制备得到己酮可可碱：

上述合成路线中，3-甲基黄嘌呤具有两个甲基化位点，可能导致不同的甲基化产物，除了生成可可碱外，还可能生成茶碱、咖啡因等副产物。

进一步的，溴代反应过程也可能出现多种副产物。通常而言，原料药的质量关系到产品的安全性问题，而原料药质量控制的核心不仅包含晶型、粒度等物质基础的控制，还包括广泛来源于起始物料、中间体、副产物、溶剂等衍生物或残留物的杂质，为了保障原料药的质量可控，使用杂质对照品进行相应的分析方法学开发研究是重要且必要的工作流程之一。对于己酮可可碱的原料药质量研究，由于品种上市较早，包括中国药典、欧洲药典和美国药典在内的多国药典都有收载，其中欧洲药典(EP9.0)收载了己酮可可碱的多种杂质。具体如下：

在这些已公开杂质中，杂质J属于一种缩合杂质，该杂质具有α、β-不饱和羰基的结构，根据相关专利US4289776A、JP1980049380A、JP1981099483A的己酮可可碱的制备工艺描述，合成过程为可可碱与6-溴-2-己酮在强碱的醇溶液中(如aq.NaOH/MeOH)中反应制备得到己酮可可碱，根据化学反应原理，该碱性条件对于具有活泼α氢的羰基化合物而言，易于发生羟醛缩合反应，生成α、β-不饱和羰基化合物，反应机理如下：

鉴于现有生产工艺中，杂质J的产生通常难以避免。为了有效控制己酮可可碱产品中杂质J含量，质量研究需要用到杂质J对照品，制备一定数量和纯度的杂质J是必要的。目前通过市售途径获得杂质J不但价格昂贵，供货周期也非常长，通过文献调研，也未能发现杂质J的制备方法，考虑到该类杂质的需求和供应情况，开发杂质J制备方法具有现实意义。

发明内容

本申请的目的在于提供一种己酮可可碱杂质J的制备方法，该杂质具有如下化学结构和名称：

(E)-1，1′-(5-methyl-7-oxoundec-5-ene-1，11-diyl)bis(3，7-dimethyl-3，7-dihydro-1H-purine-2，6-dione)

(E)-1，1′-(5-甲基-7-氧代十一烷酸-5-烯基-1，11-二基)双(3，7-二甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮)

该制备方法的实现具体包括如下步骤：