[发明专利]己酮可可碱杂质的制备方法

说明书

公开了一种己酮可可碱杂质的制备方法，该方法包括将可可碱加至有机溶剂中，搅拌，加入一定量的碱。控温条件下，向反应体系中缓慢滴加卤代试剂进行反应。反应完毕后，反应液过滤，所得滤液加碱液调节pH至10‑11，加入溶剂萃取、分液。有机相水洗，干燥，浓缩，纯化得到目标产物。该方法操作简单，可以快速制备高纯度己酮可可碱杂质。

技术领域

本申请属于化学制药领域，涉及一种化学药物己酮可可碱相关杂质的制备方法。

背景技术

己酮可可碱(Pentoxifylline)是一种扩血管药物，早期主要用于缺血性脑中风后循环的改善，用于改善脑部、周围血管、耳眼内循环障碍，增加上述组织血液供应，改善缺血缺氧状态，从而用于短暂性脑缺血发作、脑卒中后遗症、脑缺血引起的脑功能障碍、血栓栓塞性脉管炎、突发性耳聋等多种临床症状的治疗。从药理作用上看，己酮可可碱可以依赖性的降低血液的黏度，提高红细胞变性，改善白细胞的血流变特性的作用，并能够抑制嗜中性粒细胞的黏附和激活，增加血流，影响微循环，并提高组织的供氧量。

己酮可可碱于1984年8月30日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，上市剂型为400mg缓释片，申请人为US PHARMACEUTICAL HOLDINGS II LLC。之后又有多家企业陆续该品种进行了仿制药上市。己酮可可碱制剂进入中国较早，目前国内有数十家制剂生产企业，剂型涉及注射液、缓释片、肠溶胶囊等。相对于制剂企业众多，原料药己酮可可碱的生产企业较少，基于国家药监局原料药备案登记平台的信息，目前国内仅有少量厂家进行了原料药的备案登记。

通常而言，原料药的质量控制关系到产品的安全性问题，根据已公开的药典信息，欧洲药典(EP9.0)收载了己酮可可碱的多种杂质。具体如下：

在这些杂质中，杂质E和杂质K的产生与产品生产过程中使用的起始物料有关，起始物料使用的卤代试剂通常中含有少量的1，1-二卤代甲烷、1，3-二卤代丙烷等杂质，这是由于卤代试剂的生产过程通常比较复杂，控制难度大，会有过渡卤代形成多卤代试剂的情况，因此，杂质E和杂质K的产生通常难以避免。

为了有效控制己酮可可碱产品中的杂质E和杂质K含量，通常需要使用对照品，因此，制备一定数量和纯度的杂质E和杂质K对于己酮可可碱产品的开发是必要的。目前通过市售途径获得杂质E和杂质K不但价格昂贵，供货周期也非常长，通过文献调研，也未能发现杂质E和杂质K的制备方法，考虑到该类杂质的需求和供应情况，开发杂质E和杂质K的制备方法具有现实意义。

发明内容

本申请的目的在于提供一种合成己酮可可碱杂质的制备方法，该方法采用取代反应的原理，反应方程式如下：

该方法的实现具体包括如下步骤：

(1)将可可碱加入至有机溶剂中，搅拌，加入一定量的碱。

(2)控温条件下，向上述(1)反应体系中缓慢滴加卤代试剂进行反应。

(3)停止反应，反应液过滤，所得滤液加碱液调节pH至10-11，加入有机溶剂萃取、分液。

(4)有机相水洗，干燥，浓缩，纯化得到产品。

步骤(1)中所述的有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二乙基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、N-甲基吡咯烷酮。

步骤(1)所述碱选择碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、甲醇钾、氢化钠。

步骤(1)中碱的用量与可可碱的用量配比为0.6eq～3.0eq∶1.0eq。