[发明专利]一种固相合成DS-8201中间体的方法及DS-8201的制备方法

权利要求书

1.一种固相合成DS-8201中间体的方法，其特征在于，包括如下的固相肽合成路线：

其中甘氨酸类似物为Fmoc-Gly-OH或Fmoc-Gly-Gly-OH，Fmoc为芴甲氧羰基。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，采用Fmoc固相合成法，将化合物5、Fmoc-Phe-OH、甘氨酸类似物、6-马来酰亚胺己酸或其琥珀酰亚胺酯依次偶联到固相树脂上，然后洗涤干燥，加入裂解试剂裂解反应，得化合物6。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述固相树脂为2-CTC Resin或Merrifield Resin；所述固相树脂的取代度为0.2～2.0mmol/g。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，偶联采用的偶联试剂为碳二亚胺型缩合剂、磷正离子型缩合剂或脲正离子型缩合剂。

5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述裂解试剂为0.5～5％TFA/DCM、30％AcOH/DCM或AcOH/TFE/DCM，裂解时间为1～5h。

6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，偶联采用的偶联试剂为HOBt、HOAt、HOOBt、HOPyU、TBTU、HBPyU、HBPipU、HBMDU、HATU、HAPyU、HAMDU、TAPipU、HDTU、HPyOPfp、HPySPfp、HAPyTU、TOTU、HAPipU、BOP-Cl、FDP、FDPP、DEPBT、EEDQ、EDC.HCl、DCC、DIC、DIEA、TEA中的任意一种或多种。

7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述裂解试剂AcOH/TFE/DCM中，AcOH、TFE、DCM的体积比为0.5～2：1～4：4～8.5。

8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，将化合物5偶联到固相树脂后采用哌啶/DMF脱Fmoc保护基，之后再偶联Fmoc-Phe-OH。

9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，裂解反应后，浓缩，加入MTBE沉淀、洗涤，纯化、浓缩得化合物6。

10.一种DS-8201的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)采用权利要求1-9任一项所述的方法制备化合物6；

2)将化合物6、化合物7、有机溶剂混合后降温至10℃以下，然后加入TBTU、DIEA，升至室温反应0.5～3h，得DS-8201粗品，即化合物8。