[发明专利]一种固相合成DS-8201中间体的方法及DS-8201的制备方法

说明书

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种固相合成DS‑8201中间体的方法及DS‑8201的制备方法。本发明的固相合成DS‑8201中间体的方法，先将化合物5的羟基端偶联至固相树脂上，再依次拼接Fmoc‑Phe‑OH、甘氨酸类似物、6‑马来酰亚胺己酸或其琥珀酰亚胺酯，使用固相合成方法快速、高效的合成linker片段，固相合成不需要每步纯化，每步缩合完毕后只需要将剩余的试剂/原料洗涤即可，最后将linker从树枝上切割下来，即可得到纯度较高的linker，步骤简单，成本低，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种固相合成DS-8201中间体的方法及DS-8201的制备方法。

背景技术

DS-8201是一款靶向Her2的抗体偶联药物(ADC,antibody drug conjugate),由人源化抗Her2抗体trastuzumab(赫赛汀),偶联一个拓扑异构酶-I抑制剂喜树碱衍生物(DX-8951衍生物DXd)，通过一种四肽(GGFG)linker与抗体缀合构建ADC。DS-8201的linker-payload结构如下式所示：

第一三共在专利WO2014057687A1中共公开了三条DS-8201的合成路线，如下：

上述合成方法均使用液相合成方法，路线1太早引入伊喜替康，伊喜替康参与5步反应，需要反复脱保护，收率低；路线2进行了优化，但是伊喜替康依然参与多步反应，导致成本依然很高；路线3又进行了改良，先将linker合成完毕后再与伊喜替康缩合，虽然减少了伊喜替康参与反应的步骤，降低伊喜替康的成本，但是linker片段的合成依然繁琐，反复液相中脱保护，每步均需纯化，收率低、成本高、效率低，不适宜工业化生产。

因此，开发一种简便、成本低且适合工业化生产的linker及DS-8201的合成方法将具有非常好的应用前景。

发明内容

本发明的第一个目的在于提供一种固相合成DS-8201中间体的方法，该方法步骤简单，适合工业化生产。

本发明的第二个目的在于提供一种DS-8201的制备方法。

为实现上述目的，本发明的技术方案是：

一种固相合成DS-8201中间体的方法，包括如下的固相肽合成路线：

其中甘氨酸类似物为Fmoc-Gly-OH或Fmoc-Gly-Gly-OH，Fmoc为芴甲氧羰基。

当甘氨酸类似物为Fmoc-Gly-OH时，需要将Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Gly-OH依次偶联至固相树脂上。

上述固相合成DS-8201中间体的制备方法，采用Fmoc固相合成法，将化合物5、Fmoc-Phe-OH、甘氨酸类似物、6-马来酰亚胺己酸或其琥珀酰亚胺酯依次偶联到固相树脂上，然后洗涤干燥，加入裂解试剂裂解反应，得化合物6。

所述固相树脂为2-CTC Resin或Merrifield Resin；所述固相树脂的取代度为0.2～2.0mmol/g。

上述偶联采用的偶联试剂为碳二亚胺型缩合剂、磷正离子型缩合剂或脲正离子型缩合剂。

上述裂解试剂为0.5～5％TFA/DCM、30％AcOH/DCM或AcOH/TFE/DCM，裂解时间为1～5h。上述百分含量为体积百分含量。