[发明专利]一类含有青蒿琥酯的四价铂配合物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一类含有青蒿琥酯的四价铂配合物，结构如通式I或II所示：R为R₁为支链或直链的饱和的C1～C20烷基、支链或直链的不饱和的C1～C20烷基。本发明提供的一类含有青蒿琥酯的四价铂配合物，对肝癌HepG2、肺癌A549、肠癌HCT116、乳腺癌MDA‑MB‑231和顺铂耐药肺癌均产生了较为明显的增殖抑制作用，部分化合物的抗肿瘤活性明显优于顺铂，可作为抗肿瘤的候选药物进行更加深入的研究。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一类含有青蒿琥酯的四价铂配合物、制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

铂类抗肿瘤药物在临床上广泛用于恶性肿瘤的治疗。目前，美国FDA已批准三种铂类药物上市，包括顺铂、卡铂和奥沙利铂。顺铂临床上对卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、恶性淋巴瘤、头颈部鳞癌、甲状腺癌及成骨肉瘤等多种实体肿瘤均能显示疗效。卡铂是第二代铂类药物，为广谱抗肿瘤药，与其他抗肿瘤药无交叉耐药性，与顺铂有交叉耐药性，主要用于小细胞肺癌、卵巢癌、睾丸肿瘤、头颈部鳞癌等。奥沙利铂是第三代铂类药物，对大肠癌、卵巢癌有较好疗效，对胃癌、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤有一定疗效。铂类抗肿瘤药物是我国肿瘤病人使用最为广泛的化疗药物，但长期使用易产生耐药性、并存在肾毒性、胃肠道不良反应、血液毒性等副作用。将二价的铂类药物氧化成四价铂，进一步在结构上引入其他抗肿瘤药效基团是近年来新型铂类抗肿瘤药物的热点研发领域。文献已报道抗炎药物如阿司匹林、萘普生等引入到四价铂中会发挥很好的协同抗肿瘤效果，具有毒副作用低、裸鼠体内抗肿瘤效果更优等优势。

青蒿琥酯临床上广泛用于恶性疟疾的治疗。近年来，青蒿琥酯也被报道有抗肿瘤活性。抗肿瘤机制表明青蒿琥酯结构中含有的过氧桥结构，能够产生氧自由基，提高肿瘤细胞内的活性氧，诱导肿瘤细胞铁死亡和诱导肿瘤细胞凋亡。目前，青蒿琥酯正进行I期临床实验用于转移性乳腺癌(NCT00764036)和II期临床试验用于结直肠癌(NCT03093129)的辅助治疗。尽管青蒿琥酯表现独特的抗肿瘤机制，但其抗肿瘤活性还比较低，对多种肿瘤细胞株的IC₅₀为几十μM，难以单独开发成抗肿瘤药物。

公开号为CN105906667A的专利申请报道了R₃为羟基取代或青蒿琥酯双取代的四价铂配合物，但它们的抗肿瘤活性较低，对测试的多株肿瘤细胞的IC₅₀范围为6.72μM～30.3μM，总体表现与顺铂相当。

发明内容

本发明的目的是提供一类含有青蒿琥酯的四价铂配合物，此类化合物具有全新的骨架结构和优异的抗肿瘤活性，能够用于制备抗肿瘤药物。

本发明的第二个目的是提供一种所述含有青蒿琥酯的四价铂配合物的制备方法。

本发明的第三个目的是提供一种所述含有青蒿琥酯的四价铂配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明的第一方面提供了一类含有青蒿琥酯的四价铂配合物，结构如通式I或II所示：

R为

R₁为支链或直链的饱和的C1～C20烷基、支链或直链的不饱和的C1～C20烷基。

术语烷基是指含1至20个碳原子的直链或支链饱和或不饱和脂肪烃基团，例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、乙烯、丙烯等。