[发明专利]一种抗肿瘤多肽纳米药物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种抗肿瘤多肽纳米药物及其制备方法和应用，所述抗肿瘤多肽纳米药物包括依次连接的亲水分子、组装肽和功能肽；所述功能肽包括碳酸氢根修饰的阳离子治疗性多肽，所述碳酸氢根修饰的位点为精氨酸。本发明还提供了所述抗肿瘤多肽纳米药物的制备方法，包括：通过化学合成法合成组装肽和功能肽，再将亲水分子与组装肽偶联，得到中间肽，碳酸氢根修饰后，再在自组装缓冲液中进行自组装，得到所述抗肿瘤多肽纳米药物。本发明所述抗肿瘤多肽纳米药物具有酸响应性和肿瘤微环境响应性，可以结合在肿瘤细胞的细胞膜上并破坏其通透性，实现耐药肿瘤的高效可持续性杀伤；体内滞留时间长，抑制肿瘤生长效果显著。

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种抗肿瘤多肽纳米药物及其制备方法和应用。

背景技术

肿瘤是一种发病率和死亡率都很高的疾病，化疗一直都是临床医生抗击癌症的一个有力工具。然而，在化疗过程中癌细胞可能会获得对抗癌药物的耐药能力，最终导致化疗失败。这些肿瘤细胞最初对药物是敏感的，但后来以耐药的形式复发。耐药性也可以在一些癌症中固有地发生，例如肾透明细胞癌、人乳腺癌等。耐药性产生的一个重要原因就是药物外排，导致病灶部位药物浓度不够，无法发挥药物作用。

目前，多肽纳米药物通常通过增加病灶部位药物浓度、改变药物发挥作用方式来治疗各种类型的肿瘤。CN103936834A公开了一种高效pH选择性抗肿瘤多肽及其应用，所述抗肿瘤多肽富含组氨酸且具有膜裂解和抗肿瘤活性，能选择性地杀死酸性条件下的肿瘤细胞，对肺癌细胞和乳腺癌细胞均有杀伤作用，在小鼠异种移植模型中抑制了肿瘤的生长。此发明得到的抗肿瘤多肽通过插入、裂解细胞膜，增加了其通透性，导致了肿瘤细胞活性降低，甚至死亡。

CN108078958A公开了一种抗肿瘤多肽纳米药物及其制备方法和应用，所述抗肿瘤多肽纳米药物包括两亲性抗肿瘤多肽以及与两亲性抗肿瘤多肽偶联的酸响应性功能分子。此发明制备得到的抗肿瘤多肽纳米药物克服了普通多肽药物半衰期短的瓶颈，是一种具有肿瘤部位弱酸环境和蛋白酶双重响应性、生物相容性好、稳定性强、安全性高、生物利用度高和良好抗肿瘤功能的肿瘤免疫治疗多肽纳米药物。

CN104940949A公开了一种抗肿瘤多肽纳米药物及其制备方法和应用，所述抗肿瘤多肽纳米药物包含两亲性抗肿瘤多肽以及与两亲性抗肿瘤多肽偶联的酸响应性功能分子。此发明的抗肿瘤多肽纳米药物生物相容性好，毒副作用低，具有酸响应性，生物利用度高，具有高生物安全性。制备方法简单，自组装过程中不生成共价健，没有逆反应，制备得到的抗肿瘤多肽纳米药物具有广阔的应用前景。

然而，上述三篇专利公开的抗肿瘤多肽和多肽纳米药物存在肿瘤部位滞留时间短、容易代谢，而且对耐药性肿瘤治疗效果不明朗等不足，使其在活体上的应用受到一定的限制。

因此，如何提供一种对耐药性肿瘤治疗效果良好、毒副作用低、滞留时间较长的多肽纳米药物，已成为亟待解决的问题。

发明内容

针对现有技术的不足和实际需求，本发明提供一种抗肿瘤多肽纳米药物及其制备方法和应用，所述抗肿瘤多肽纳米药物在未到达肿瘤部位时呈无规则卷曲的纳米微粒，到达肿瘤部位后在酸性环境下转为具有生物活性的纳米纤维，持续结合在细胞膜上，破坏细胞膜的通透性，可应用于耐药肿瘤的治疗中。

为达此目的，本发明采用如下技术方案：

第一方面，本发明提供了一种抗肿瘤多肽纳米药物，所述抗肿瘤多肽纳米药物包括依次连接的亲水分子、组装肽和功能肽；

所述功能肽包括碳酸氢根修饰的阳离子治疗性多肽，所述碳酸氢根修饰的位点为精氨酸。