[发明专利]一种顺苯磺阿曲库铵的提纯方法

说明书

本发明公开了一种顺苯磺阿曲库铵的提纯方法，属于医药技术领域。顺苯磺阿曲库铵的制备提纯方法，包括以下步骤：步骤一：将介孔碳分散在去离子水中，加入苯磺酸，加热保温，过滤，干燥得到改性介孔碳；步骤二：将顺苯磺阿曲库铵粗品溶于乙醇中，粗品溶解后，加入苯磺酸，加入改性介孔碳并混合均匀；步骤三：在40℃下抽真空，将乙醇蒸除，过滤，去离子水洗涤3遍；步骤四：将步骤三的滤饼，浸泡在二氯甲烷溶液中，滴加乙醇，浸泡，收集浸出液，通过液相控制提取次数，收集符合要求的浸出液；步骤五：将浸出液抽真空旋干后，与重量比为4‑6％苯磺酸的乙醚溶液混合，析晶，过滤，干燥，得到顺苯磺阿曲库铵纯品。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种顺苯磺阿曲库铵的提纯方法。

背景技术

顺苯磺阿曲库铵(cisatracurium besylate)是最新一代肌松剂，与目前临床主要肌松麻醉药比较，本品具有通过非肝非肾途径代谢的特点和心血管稳定性，肌松作用比苯磺阿曲库铵作用强3倍，无心血管副作用。顺苯磺阿曲库铵主要适用于全身麻醉，并能广泛应用在气管插管、肝肾功能障碍、心血管手术及老年和儿科病人。该药自1996年在英国首次上市后，已逐渐代替维库溴铵和苯磺阿曲库铵，成为临床肌松药的主流。顺苯磺阿曲库铵的化学名为(1R，1′R，2R，2′R)-2，2′-(3，11-二氧代-4，10-二氧十三烷亚甲基)二(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲基-2-甲基-1-藜芦异喹啉)二苯磺酸盐。

苯磺阿曲库铵结构较为复杂，分子中含有4个手性中心，其中2个为手性碳，2个为手性氮，理论上有16个手性异构体，因为结构对称，实际能产生10个异构体。其中，最主要的有约58％的顺顺式构型，约36％的顺反式构型和约6％的反反式构型。顺苯磺阿曲库铵为苯磺阿曲库铵顺顺式构型中的一种单一构型异构体——1R，1′R，2R，2′R型(即1R，1′R顺顺式)。

CN104292161B公开了一种顺苯磺阿曲库铵的工业化制备方法。该制备方法简化了精制操作过程，首次实现在不改变盐基的情况下以非色谱柱层析的制备方式获得高纯度的顺苯磺阿曲库铵。采用本制备方法可以大幅度缩短生产周期，提高产能，并使收率达到45％以上，产品中顺苯磺阿曲库铵的含量不低于98％，杂质总和不得过2％，其中单季铵盐的含量不得过0.2％，其它最大单个杂质不得过0.3％，各异构体的含量不得过0.1％。

发明内容

本发明提供一种顺苯磺阿曲库铵的提纯方法，通过采用特定碳和方法吸附，然后缓慢浸泡出所需的组分，进一步提高收率。

为了解决以上技术问题，本发明采用以下技术方案：

一种顺苯磺阿曲库铵的提纯方法，包括以下步骤：步骤一：将介孔碳分散在去离子水中，加入苯磺酸使其浓度为5-10％，加热至60℃，保温2小时后，过滤，干燥得到改性介孔碳；步骤二：将顺苯磺阿曲库铵粗品溶于的75％乙醇中，粗品溶解后，加入苯磺酸维持溶液pH值在2-4之间加入粗品重量3-5倍的改性介孔碳并混合均匀；步骤三：在40℃下抽真空，将乙醇蒸除，过滤，去离子水洗涤3遍；步骤四：将步骤三的滤饼，浸泡在二氯甲烷溶液中，滴加二氯甲烷总量10-15％的乙醇，滴加时间为10-15min，浸泡20min后，收集浸出液，通过液相控制提取次数，收集符合要求的浸出液；步骤五：将浸出液抽真空旋干后，与重量比为4-6％苯磺酸的乙醚溶液混合，析晶，过滤，干燥，得到顺苯磺阿曲库铵纯品。

进一步地，所述顺苯磺阿曲库铵粗品的特征在于顺顺式、顺反式和反反式苯磺阿曲库铵的总含量不低于96％，顺顺式顺苯磺阿曲库铵的含量不低于55％，杂质总和不得过4％，单季铵盐杂质不得过2％。

进一步地，符合要求的浸出液为：除去溶剂外，顺顺式顺苯磺阿曲库铵含量不低于98％，杂质总和不得过2％，单季铵盐杂质不得过0.5％，顺反式、反反式异构体的含量均不得过0.1％。

进一步地，所述介孔碳的目数为200目。