[发明专利]一种HA介导的靶向双载药阳离子脂质体涂层及其制备方法

权利要求书

1.一种HA介导的靶向双载药阳离子脂质体涂层，其特征在于，所述脂质体涂层为透明质酸HA、TPGS和聚赖氨酸-脱氧胆酸PLL-DA共修饰的阳离子脂质体涂层，

所述脂质体涂层是载有抗癌药紫杉醇PTX和索拉非尼SOR的脂质体与HA静电自组装形成的纳米粒子，用于治疗多药耐药癌症；所述脂质体涂层采用脂质膜水化-超声法制备HA涂层的载药的TPD-CL-PTX / SOR脂质体。

2.根据权利要求1所述的一种HA介导的靶向双载药阳离子脂质体涂层，其特征在于：所述聚赖氨酸-脱氧胆酸PLL-DA嵌入磷脂双分子层，所述PLL-DA中含有伯胺和仲胺，所述伯胺和仲胺用于载体促进溶酶体的逃逸。

3.根据权利要求2所述的一种HA介导的靶向双载药阳离子脂质体涂层，其特征在于：所述伯胺和仲胺能够与HA上的羧基进行静电自组装形成纳米粒子。

4.根据权利要求1所述的一种HA介导的靶向双载药阳离子脂质体涂层，其特征在于：TPGS能够作为所述脂质体涂层中的P-gp外排抑制剂和增溶剂，用于干扰线粒体功能并阻止P-gp外排泵的能量供应。

5.根据权利要求1所述的一种HA介导的靶向双载药阳离子脂质体涂层，其特征在于：包裹在脂质体表面的HA能够被富含透明质酸酶HAase的肿瘤细胞外基质和溶酶体将HA外壳降解并暴露阳离子脂质体的高正电荷，用于促进脂质体的内体逃逸和细胞质分布。

6.基于权利要求1-5中所述的任一一种HA介导的靶向双载药阳离子脂质体涂层的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1、制备聚赖氨酸聚合物大分子PLL；

S2、制备接枝脱氧胆酸的大分子PLL-DA；

S3、通过脂质膜水化-超声法制备TPGS功能化脂质体TPD-CL-PTX / SOR；

S4、将S3中的功能化脂质体TPD-CL-PTX / SOR与一定量的HA在缓冲溶液中进行静电自组装形成纳米粒子HA-TPD-CL-PTX / SOR，即得HA介导的靶向双载药阳离子脂质体涂层。

7.根据权利要求6所述的一种HA介导的靶向双载药阳离子脂质体涂层的制备方法，其特征在于：在所述S1中，所述制备聚赖氨酸聚合物大分子PLL的方法包括：四氢呋喃(THF)作为亲核试剂使三光气分解生成光气，Lys(Z)在光气的作用下得到Lys(Z)-NCA，Lys(Z)-NCA用正己胺为引发剂引发其开环聚合得到PLL(Z)，PLL(Z)在室温条件下与HBr反应，脱去苄氧羰基Cbz，得到大分子聚合物PLL。

8.根据权利要求6所述的一种HA介导的靶向双载药阳离子脂质体涂层的制备方法，其特征在于：在所述S2中，所述制备接枝脱氧胆酸的大分子PLL-DA的方法包括：将脱氧胆酸（DA）溶解在DMSO中，然后加入1-羟基苯并三唑一水合物HOBt、1-乙基-3-碳二亚胺盐酸盐、PLL和DIPEA，进行缩合反应，反应液透析然后冻干以获得PLL-DA。

9.根据权利要求6所述的一种HA介导的靶向双载药阳离子脂质体涂层的制备方法，其特征在于：在所述S3中，所述制备TPGS功能化脂质体TPD-CL-PTX / SOR的方法包括：将TPGS：胆固醇按一定的比例溶解在一定体积的氯仿：甲醇的混合物中，然后加入一定量的大豆磷脂酰胆碱，胆固醇，PLL-DA；然后分别加入抗癌药PTX和SOR；溶清后在真空中蒸发，以形成脂质膜，然后将其在37°C的真空干燥箱中进一步干燥，以除去残留的有机溶剂；用蒸馏水将脂质膜水化，然后在特定温度下均质化一定时间，然后在冰浴中用探针型超声仪对其进行超声处理；经0.22μm的膜滤器连续过滤多次后，得到TPGS功能化脂质体TPD-CL-PTX /SOR。

10.根据权利要求6所述的一种HA介导的靶向双载药阳离子脂质体涂层的制备方法，其特征在于：在所述S4中，所述制备HA-TPD-CL-PTX / SOR的方法如下包括：将TPD-CL-PTX /SOR与一定量的HA在缓冲溶液中混合，37°C，12h进行静电自组装形成纳米粒子HA-TPD-CL-PTX / SOR，即得所述HA介导的靶向双载药阳离子脂质体涂层。