[发明专利]一种HA介导的靶向双载药阳离子脂质体涂层及其制备方法

说明书

本发明公开了一种HA介导的靶向双载药阳离子脂质体涂层，涂层为透明质酸（HA）与TPGS和聚赖氨酸‑脱氧胆酸（PLL‑DA）共修饰的阳离子脂质体涂层，用于共递送紫杉醇（PTX）和索拉非尼（SOR），以治疗多药耐药癌症；脂质体涂层采用脂质膜水化‑超声法制备HA涂层的载药的TPD‑CL‑PTX/SOR脂质体。多功能脂质体（HA‑TPD‑CL‑PTX/SOR）在静脉注射后会通过被动靶向作用和CD44介导的主动靶向作用优先聚集在肿瘤部位。PTX和SOR在肿瘤细胞中释放出来具有协同的抗肿瘤功效。另外，TPGS会进一步干扰线粒体功能并阻止P‑gp外排泵的能量供应，以最大程度地减少PTX或SOR外排，从而在癌细胞内维持高治疗浓度的药物并有效逆转多药耐药性，是一种有前途的方法。

技术领域

本发明涉及载药脂质体技术领域，尤其涉及一种HA介导的靶向双载药阳离子脂质体涂层。

背景技术

癌症仍然是对人类健康的主要威胁。在过去的30年中，传统的化疗作为治疗癌症的主要方法没有取得重大进展。众所周知的挑战之一是癌细胞中缺乏选择性积累，导致正常组织受到相当大的毒副作用。另一个原因是多药耐药性(MDR)的出现，其发生率超过50％，是成功化疗的主要障碍。癌细胞中多重耐药性的研究较充分的机制是P-糖蛋白(P-gp)，是一个过表达的膜蛋白，属于ATP结合盒(ABC)转运蛋白。它可以有效地将抗癌药物从癌细胞中泵出以抵抗浓度梯度，从而降低靶位点的药物浓度并最终降低治疗效果。因此，在癌症治疗中逆转P-gp介导的药物外排以克服MDR是一种有前途的方法。

组合疗法被认为是逆转药物外排以实现成功的化学治疗的有效策略。多种抗癌药的组合可减少药物剂量，并提供了同时作用于多个抗癌靶标的潜在平台，从而防止或延迟了MDR的出现。但是，传统的联合疗法，即药物鸡尾酒疗法，由于给药后药物分布不协调而在临床上具有一定的局限性。另外，药物之间的溶解度，效价，药代动力学和生物利用度的差异使鸡尾酒疗法的给药时间表极具挑战性。

抑制过表达的P-gp会提高P-gp底物药物的细胞内蓄积，例如紫杉醇(PTX)和阿霉素，会提高治疗效果。同时，索拉非尼作为RAF/MEK/ERK信号通路的有效竞争性多激酶抑制剂，通过竞争性结合VEGFR-2，VEGFR-3和PDGFR-b酪氨酸激酶来抑制肿瘤细胞的增殖，存活和血管生成。索拉非尼的临床试验在人类肝细胞癌，结肠癌，胰腺癌，乳腺癌等方面表现出很高的疗效。据报道，索拉非尼与其他化疗药物的有效结合是增强化疗效果并克服临床MDR的理想途径。

纳米载体作为一种有效的药物递送系统，在提高药物选择性和克服癌症治疗中的MDR方面引起了许多关注。从给药系统的角度研究逆转肿瘤MDR和提高药物的靶向性是一种提高抗肿瘤药物疗效同时降低剂量和减少毒副作用的新思路，已经成为抗肿瘤研究的热点。具有与生物膜相似的脂质双分子层的功能性脂质体是研究最多的纳米颗粒递送系统之一，其具有良好的生物相容性，可以增加细胞摄取并增强细胞内药物的积累，还避免了由抑制剂引起的固有毒性的不足以及绕过P-gp介导的外排。另外，脂质体在被吸收到肿瘤细胞中后还可以充当药物储库，并保护药物免于降解以增加其稳定性。因此，基于脂质体具有较好的包裹亲水性和疏水性药物的能力，脂质体是多种药物共同递送的良好载体。该脂质体能够解决紫杉醇水溶性差的问题，逆转P-gp介导的药物外排以克服MDR并且用透明质酸靶向有利于提高抗癌效果。

发明内容

本发明克服了现有技术的不足，提供一种HA介导的靶向双载药阳离子脂质体涂层。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：一种HA介导的靶向双载药阳离子脂质体涂层，其特征在于，所述脂质体涂层为透明质酸HA、TPGS和聚赖氨酸-脱氧胆酸PLL-DA共修饰的阳离子脂质体涂层，

所述脂质体涂层是载有抗癌药紫杉醇PTX和索拉非尼SOR的脂质体与HA静电自组装形成的纳米粒子，用于治疗多药耐药癌症；所述脂质体涂层采用脂质膜水化-超声法制备HA涂层的载药的TPD-CL-PTX/SOR脂质体。