[发明专利]氮取代苯并噻唑啉酮类XOR/URAT1双重抑制剂及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了氮取代苯并噻唑啉酮类XOR/URAT1双重抑制剂及其制备方法与应用，属于XOR/URAT1双重抑制剂领域。该氮取代苯并噻唑啉酮类XOR/URAT1双重抑制剂的结构如式(A)所示：其中，R₁代表C1‑C7的烷基，R₂代表‑H或‑OH。本发明的氮取代苯并噻唑啉酮类XOR/URAT1双重抑制剂与已知XOR/URAT1双重抑制剂有不同的化学结构；其对与痛风有关的XOR和URAT1这两个关键作用靶点都表现出优良的抑制作用，可应用于制备抗高尿酸血症或痛风药物。

技术领域

本发明属于XOR/URAT1双重抑制剂领域，具体涉及氮取代苯并噻唑啉酮类XOR/URAT1双重抑制剂及其制备方法与应用。

背景技术

来自不同国家的流行病学研究表明，痛风的患病率和发病率正在增加，给人们带来了巨大的经济负担。高尿酸血症是痛风发生的重要危险因素，与肾功能不全、心血管疾病、高血压、高血脂、癌症、糖尿病等有关，高尿酸血症的发生是由于尿酸产量增加，肾功能尿酸排泄受损，或两者的结合。在高尿酸血症患者中，90％是由于肾脏排泄效率低下造成的，在人体中，90％的尿酸被肾近端小管大量重吸收回血液中，此重吸收过程主要依赖于人类尿酸盐转运体1(hURAT1，SLC22A12)，其功能是调节血尿酸水平，与尿酸酶有一定的相似性。通过抑制该转运体活性，可以促进尿酸排泄。而在大约10％的病例中是由于内源性尿酸过量产生导致的。在内源性尿酸的生成途径中，关键酶是黄嘌呤氧化还原酶(XOR)，该酶可以将次黄嘌呤氧化为黄嘌呤进而氧化为尿酸。XOR是早期研究高尿酸血症和痛风的病理机制和药物作用的靶点之一。

近40年来，降尿酸药物的开发主要围绕XOR及URAT1开展。最具代表的有三个新药上市：非布索坦(2009年美国上市，XOR抑制剂)、托匹司他(2013年日本上市，XOR抑制剂)、和lesinurad(2015年美国上市，URAT1抑制剂)。但是，关注度最高的非布索坦仍未解决XOR抑制剂类药物用于部分患者效果差的问题(约20-30％的高尿酸血症患者对非布索坦不响应)，且有可能增加心血管事件发生风险，近期已被FDA黑框警告；另一方面，lesinurad单独使用虽降尿酸效果显著，但安全窗口狭窄，易致肾损伤，而与lesinurad同期开发上市的(lesinurad+别嘌醇)复方则在临床中表现优异，其对别嘌醇不耐受及疗效不佳患者均获得很好的应答率和疗效。因此，同时具有抑制尿酸生成与促进尿酸排泄作用的降尿酸药物可能成为该研究领域的热点，具有更显著的临床效果与应用前景。PF-06743649(结构未知)，辉瑞公司开发的XOR/URAT1双重抑制剂，IC₅₀分别为1.6nM和0.237μM。I期临床中，患者口服40mg/天，两周后尿酸水平降低69％，进一步证实XOR与URAT1的联合抑制是快速降低体内尿酸的有效策略。日本桔生制药公司研发的XOR/URAT1双重抑制剂KUX-1151已进入II期临床。Relburn-Metabolomics公司开发的XOR/URAT1双重抑制剂RLBN-1001及其系列类似物分别处于I期临床及临床前研究阶段。RLBN1001是一种癌症药物的原型，在患者使用过程中发现可引起低尿酸血症，临床研究了50例服用RLBN1001及其类似物之后所造成的低尿酸血症发现该类药物是通过抑制URAT1/XOR而引起尿酸排泄增加。

目前，XOR/URAT1双重抑制剂总体研究尚处于开发初期，需要大量的前期摸索与积累。特别的，PF-06743649的体外活性较单靶点抑制剂明显提高，进而临床效果强于目前可用的临床联合给药，且尿酸达标时间短，当然，这也可能是其I期临床中发现肾损伤的原因。因此，发现新结构类型的XOR/URAT1双重抑制剂；以安全有效为考察点，进行优化研究对于降尿酸药物的开发具有极为重要的科学探索与现实意义。

发明内容

针对以上现有技术存在的缺点和不足之处，本发明的首要目的在于提供一种氮取代苯并噻唑啉酮类XOR/URAT1双重抑制剂。

本发明的另一目的在于提供上述氮取代苯并噻唑啉酮类XOR/URAT1双重抑制剂的制备方法。