[发明专利]一种氘代西地那非及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种氘代西地那非及其制备方法与应用，其中，所述氘代西地那非的化学结构通式为：其中，其中R₁‑R₂₉各自独立地为H或D，且R₁‑R₂₉中至少有一个氢原子被氘代。本发明提供的氘代西地那非可用于制备治疗男性勃起功能障碍的药物，通过对西地那非的选择性氘代，使其降低清除率，增加药物半衰期，从而增加体循环暴露量；降低其首过效应，从而增加口服生物利用度；减少特定代谢产物的形成，从而改善代谢谱。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种氘代西地那非及其制备方法与应用。

背景技术

氘代药物是将已上市原研发药物分子结构中特定位点的氢原子替换为氘原子的一类药物。此类药物改构的主要目的是在不损失原研药物活性的前提下，通过改善其药代动力学特征和/或代谢谱等，最终达到降低给药频率、提高患者服药依从性，以更小剂量达到相同疗效，减少药物不良反应使临床获益。

氘于1932年由UREY等发现并命名，是氢的一种稳定同位素，不具有放射性，天然丰度约为0.015％，与氢的主要稳定同位素氕(通常也称为氢) 相比，氘的原子核内多1个中子，质量是氢的2倍。因此，碳-氘键比碳- 氢键短约对于氧化反应更稳定。这种同位素取代所产生的动力学稳定性差异成为动力学同位素效应，以非取代分子与取代分子反应速率常数的比值计算，氘的KIE(deuterium kinetic isotope effect,DKIE)有时可高达10.

目前认为，氘代改构通过影响氘代分子与代谢酶的相互作用，减缓氘代分子的代谢过程，尤其是细胞色素P450催化的代谢反应。其中，醚和酰胺的脱烷基反应通常表现出较高的DKIE(2)，而胺的N-脱烷基反应受影响较小(2)；烷基氧化反应的DKIE很大程度上取决于特定反应的限速步骤；芳香基羟基化反应、环氧化反应和杂原子氧合反应等不涉及碳-氢键断裂，DKIE接近1。此外，氘代改构也影响其他酶催化的氧化反应，如单胺氧化镁、多巴胺β羟化酶、醛氧化酶、氨基脲敏感性胺氧化酶和赖氨酰氧化酶等。另一方面，氘与氢在三维表面、形状、空间位阻等方面具有相似性。因此，氘代分子通常能保留其非氘代形式的药理活性和选择性。

药物研发者利用氘代改构引起的药物代谢速度改变，主要从以下方面优化原研药物：①氘代改构通常会降低清除率，增加药物半衰期，从而增加体循环暴露量；②对于具有显著首过效应的药物，氘代改构可降低其首过效应，从而增加口服生物利用度；③氘代改构可减少特定代谢产物的形成，从而改善代谢谱；④立体异构体手性中心的氘代改构可减少立体异构体间的相互转化，从而稳定单一立体异构体。

但需强调的是，上述氘代改构策略并非适用于所有药物。氘代改构主要适合具有严苛构效关系的药物，即其特定位点上空间位阻或电负性等的改变会显著影响其代谢速度。

因此，现有技术还有待于改进和发展。

发明内容

鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种能够增强其药物疗效的氘代西地那非及其制备方法与应用。

本发明的技术方案如下：

一种氘代西地那非，其中，所述氘代西地那非的化学结构通式为：

其中，其中R₁-R₂₉各自独立地为H或D，且R₁-R₂₉中至少有一个氢原子被氘代。

所述的氘代西地那非，其中，所述氘代西地那非的化学结构式为：

或不同氘代位置及氘代个数之间的数列组合中的一种。

一种氘代西地那非的制备方法，其中，包括步骤：