[发明专利]一种紫草素和蒽环类化疗药共载脂质体及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种包含紫草素和蒽环类化疗药物脂质体的制备方法及其在协同抗肿瘤免疫疗法中的应用，属于药物制剂技术领域。首先，将紫草素和蒽环类药物米托蒽醌或阿霉素同时包封于脂质体内，用共载脂质体以细胞毒实验、摄取实验和ICD诱导能力来筛选协同比例，所制备的双载药脂质体具有pH/GSH双响应释放特性，能够将药物递送到肿瘤组织，协同诱导抗肿瘤效果并降低两药的给药剂量，减少药物毒副作用，实现了增效减毒的目的。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种包含紫草素和蒽环类化疗药的脂质体的制备及其在抗肿瘤免疫疗法中的应用。

背景技术

免疫治疗是指人为地增强或抑制机体的免疫功能以达到治疗疾病目的的治疗方法，包括肿瘤疫苗、免疫检查点抑制剂等。近来免疫治疗手段在癌症的治疗中表现出良好的优越性，得到了越来越多的关注。由于单一免疫治疗手段响应率低等缺点，免疫疗法常与化疗药联用以增强其作用效果。一些化疗药物如阿霉素、米托蒽醌、环磷酰胺、奥沙利铂等化疗药物自身也可以诱导凋亡肿瘤产生相关抗原，进而激活机体产生免疫反应，激活免疫细胞杀死肿瘤细胞，该作用称为免疫原性死亡(immunogenic cell death，ICD)。然而单一化疗药物诱导的ICD效应很弱，无法达到化疗联合免疫治疗的效果。

理想的ICD诱导剂具备如下特点：(1)有效诱导细胞凋亡和介导抗肿瘤免疫反应的肿瘤抗原释放，(2)可以逆转多药耐药和降低肿瘤相关抗原释放的细胞突变，(3)选择性杀死免疫抑制的免疫细胞，而对免疫原性免疫细胞无影响，(4)下调和直接杀死转移的肿瘤细胞。在众多的ICD诱导剂中，蒽环类化疗药具备大部分上述特点。然而在诱导有效ICD效应的同时也能产生严重的毒副作用。

传统中药紫草素也是一种有效的ICD诱导剂，其具备的ICD诱导剂的特点，但是由于水溶性差，生物利用度低，毒性大等缺点，还未作为抗癌药物应用于临床。将ICD诱导剂蒽环类化疗药和紫草素制备成共载复合体用于抗肿瘤的相关研究还未见报道。

发明内容

鉴于此，本发明旨在提供一种包含紫草素和蒽环类化疗药物的共载脂质体的制备方法及其在协同抗肿瘤免疫疗法中的应用，首先，利用有机溶剂辅助载药的方法将脂溶性药物紫草素和蒽环类药物米托蒽醌或阿霉素同时以主动载药的方式包封于脂质体内，所制备的双载制剂能够将药物递送到肿瘤组织并具有pH/GSH双响应释放特性，协同诱导抗肿瘤效果，同时降低两药的给药剂量，减少药物毒副作用，从而达到增效减毒的效果。

本发明目的是通过以下方式实现：

一种具有协同效应的药物组合物，其包括紫草素和蒽环类化疗药，所述蒽环类化疗药为阿霉素，表阿霉素，吡柔比星，柔红霉素，阿柔比星，伊达比星，安柔比星，米托蒽醌中的一种或二种以上。

进一步地，所述紫草素与蒽环类化疗药的摩尔比为1-100：100-1。

进一步地，所述蒽环类化疗药为米托蒽醌或阿霉素。

进一步地，所述紫草素与米托蒽醌的摩尔比为1-20：20-1，紫草素与阿霉素的摩尔比为10：1-1：10。

本发明进一步提供一种包含有紫草素和盐酸米托蒽醌的共载脂质体，所述共载脂质体采用主动载药方式包封紫草素和盐酸米托蒽醌于脂质体内，两药包封率均高于95％，紫草素和盐酸米托蒽醌与共载脂质体的质量比为1:50-1:5，粒径50-130nm，制剂稳定性良好，具有pH/GSH双响应释放特性。

进一步地，所述共载脂质体能够实现协同抗肿瘤和协同诱导免疫原性死亡(ICD)效应。

进一步地，所述共载脂质体在pH为中性的释放介质中，药物释放较慢，随着pH的降低及GSH的增加，药物释放速度加快。

本发明进一步提供包含紫草素和蒽环类化疗药的共载脂质体的制备方法，其主要包括以下步骤：