[发明专利]一种ICG-MSNs纳米材料及其制备方法与应用

说明书

本发明公开一种ICG‑MSNs纳米材料及其制备方法与应用，ICG‑COOH和NH₂‑MSNs通过共价键接合得到，ICG提供对肝癌病变部位的特异性靶向作用和滞留效应，同时可发挥光热疗法作用，二氧化硅介孔纳米球缓控释放药物，实现光疗化疗一体化，通过包载不同药物制备载药复合物，同时给予两种复合物联合治疗，实现了诊疗、化疗光热疗一体的治疗手段，增强治疗效果。

技术领域

本发明涉及一种具有光热疗-化疗一体化的肝靶向纳米药物缓控释ICG-MSNs纳米材料及其制备方法与其靶向肝癌治疗药物上的应用，属靶向纳米载药材料技术领域。

背景技术

肝癌在全球范围发病率居所有肿瘤第6位，致死率居第4位，在我国流行情况更加严重，发病率居第4位，致死率居第2位，肝癌常存在靶向药物抵抗，导致疗效不理想，迫切需要研发一种新的治疗肝癌的药物，进而提高肝癌病人生存率。

纳米材料在药物释放领域引起了越来越多的关注，通过将药物封装在纳米载体中，通过修饰赋予载体靶向性和刺激响应性，从而可以实现药物在肿瘤组织内定向释放。无机材料二氧化硅介孔它在结构和性能上具有独特的优势：具有可调的粒径，通过调控可以使介孔二氧化硅的粒径控制在50～300nm之间适合于活细胞的内吞、易功能化的表面以及良好的生物相容性、低毒性等特点。

吲哚菁绿(Indocyanine Green，ICG)是经美国FDA批准可以用于临床近红外光造影剂，也属于一种良好的光敏剂，在近红外光照射下，可以吸收光能并将其转化为热能或产生单线态氧发挥肿瘤杀伤作用，也被称为光热疗法(PTT)。

当肝脏发生癌变致使肝脏细胞及毛细胆管受损，受损肝组织内肝细胞及毛细胆管细胞的分泌、排泄功能发生障碍，使ICG滞留在病变组织内，从而在肝癌组织中积累，可在肝癌滞留1-2周，荧光也因此延迟消失，从而特异性标记出肝癌病变组织，导致病变组织与正常组织形成强烈荧光对比，实时显示出肝脏病灶的位置和大小，因此在肝脏肿瘤外科中体现出了较高的临床应用价值。

发明内容

在本发明利用吲哚菁绿(ICG)对肝癌特异性标记的特性，将其作为肝癌治疗的靶向引导物质，介孔二氧化硅(MSNs)为载体，利用二氧化硅的吸附作用包合难溶性的抗癌药物，两者通过共价键连接起来(ICG-MSNs)，构建ICG-MSNs纳米粒子递送系统，作为肝癌靶向载药体系，可以通过包载不同药物成为载药复合物，同时给予多种药物联合治疗，从而增强治疗效果。

本发明提供一种ICG-MSNs纳米粒子，是ICG-COOH和NH₂-MSNs通过共价键接合得到，ICG为靶向肝病变部位以及作为光热疗法药物，二氧化硅介孔纳米球起到缓控释放药物，从而达到特异性识别肝癌部位，并且滞留在肝部，可实现光疗化疗一体化的纳米粒子释放系统。

本发明还提供所述ICG-MSNs纳米材料的制备方法，具体步骤如下：

(1)在乙腈(40mL)中加入1，1，2-三甲基苯并吲哚(1.0g，4.8mmol)和乙基碘(1.1g，7.2mmol)，85℃加热回流24h，真空浓缩至溶液全部挥发得残留物，向残留物中加入乙醚(80mL)，用乙醚反复洗涤所得固体，即化合物1；

(2)向溶有1，1，2-三甲基苯并吲哚(5.7g，27.2mmol)的乙腈(MeCN)(240mL)中，加入6-碘己酸(8.6g，35.4mmol)，然后将混合物在105℃下加热回流4天，真空浓缩反应混合物，向残留物中加入乙醚(500mL)，所得固体用乙醚反复洗涤，得到化合物2；

(3)将化合物1(8.0g，22.0mmol)和戊二烯醛缩二苯胺盐酸盐(6.3g，22.0mmol)加入到乙酸酐(160mL)中，悬浮液在100℃加热1h，冷却后，将反应混合物倒入水中(900mL)，用水反复洗涤所得固体，得到暗红色固体即化合物3；